“第四针”再燃新冠疫苗江湖：9大接种方案，国产mRNA疫苗仍在途 ...

糖糖班副

·9种新冠疫苗组合中，有3款疫苗创下4个“第一”：北京万泰鼻喷流感病毒载体新冠病毒疫苗——全国首款鼻喷流感病毒载体新冠疫苗；康希诺肌注式重组新冠病毒疫苗（5型腺病毒载体）——全球首款吸入用新冠疫苗；成都威斯克重组新冠病毒疫苗——首个中国医院牵头研发的获批紧急使用新冠疫苗，也是中国首个获批紧急使用的昆虫细胞技术平台生产的重组蛋白新冠疫苗。
; m# [) G6 s2 W+ K: k2022年12月13日，国务院应对新型冠状病毒肺炎疫情联防联控机制综合组印发《新冠病毒疫苗第二剂次加强免疫接种实施方案》（下简称“方案”）称，现阶段，可在第一剂次加强免疫接种基础上，在感染高风险人群、60岁以上老年人群、具有较严重基础性疾病人群和免疫力低下人群中开展第二剂次加强免疫接种。
方案指出，第二剂次加强免疫接种相关组合共9种：
% {$ z/ x9 W" z3 {# d1、3剂灭活疫苗+1剂康希诺肌注式重组新冠病毒疫苗（5型腺病毒载体）；
0 w) S9 C9 W/ D7 R2、3剂灭活疫苗+1剂智飞龙科马重组新冠病毒疫苗（CHO细胞）；
3、3剂灭活疫苗+1剂康希诺吸入用重组新冠病毒疫苗（5型腺病毒载体）；
) |) f# Q4 }( [3 A4、3剂灭活疫苗+1剂珠海丽珠重组新冠病毒融合蛋白（CHO细胞）疫苗；
5、2剂康希诺肌注式腺病毒载体疫苗+1剂康希诺吸入用重组新冠病毒疫苗（5型腺病毒载体）；
! \( y% ^& T* j6 w# @/ B$ j+ S6、3剂灭活疫苗+1剂成都威斯克重组新冠病毒疫苗（sf9细胞）；
/ }2 \2 O4 ]  d& ]6 m0 k7、3剂灭活疫苗+1剂北京万泰鼻喷流感病毒载体新冠病毒疫苗；
1 o' v9 }0 g' L2 p* g5 c8、3剂灭活疫苗+1剂浙江三叶草重组新冠病毒蛋白亚单位疫苗（CHO细胞）；
9、3剂灭活疫苗+1剂神州细胞重组新冠病毒2价S三聚体蛋白疫苗。
9种组合中，8种采用“3剂灭活疫苗+1剂腺病毒载体疫苗/重组蛋白疫苗”的方式，只有“2剂康希诺肌注式腺病毒载体疫苗+1剂康希诺吸入用重组新冠病毒疫苗（5型腺病毒载体）”组合，第一、二剂次加强免疫接种均使用腺病毒载体疫苗。
目前在中国，接种的新型冠状病毒疫苗主要有3种：灭活疫苗、重组蛋白疫苗、腺病毒载体疫苗。
+ Y+ G. q/ `& ]( i) T据悉，灭活疫苗是指先对病毒或细菌培养，然后通过加热或化学剂（通常是福尔马林）的方式将其灭活，灭活后的病毒无法再复制或繁殖，不会导致疾病。同时灭活的病毒会刺激身体免疫系统产生抗体，以便在人体暴露于天然病毒时，激活抗体来对抗病毒。但灭活疫苗存在维持时间短、接种时间长等缺点。
4 U% C+ C7 d" M) z" \' N3 t重组蛋白疫苗的技术原理是将病毒表面的刺突蛋白或受体结合区（Receptor binding domain,RBD）刺突蛋白的一部分，与宿主细胞（即病毒能够复制的细胞）结合制成疫苗。与传统灭活疫苗相比，因为其生产过程没有新冠活病毒的参与，所以安全性较高，且产量较大。但缺点在于重组蛋白疫苗制成需要添加佐剂，而含有佐剂的疫苗可能引起更多局部反应，如注射部位发红、肿胀，以及更多全身反应，如发热、寒战和身体疼痛。
) s7 C1 R; |- ^* M% A方案中提到的，安徽智飞龙科马生物制药有限公司的重组新冠病毒疫苗（CHO细胞）、珠海市丽珠单抗生物技术有限公司与中国科学院生物物理研究所合作研发的重组新冠病毒融合蛋白（CHO细胞）疫苗、浙江三叶草生物制药有限公司研发的重组新冠病毒蛋白亚单位疫苗（CHO细胞）、成都威斯克生物医药有限公司的重组新冠病毒疫苗（sf9细胞）和北京神州细胞生物技术集团股份公司研发的重组新冠病毒2价S三聚体蛋白疫苗，均属于重组蛋白疫苗。
腺病毒载体疫苗则是以5型腺病毒作为载体，将新冠病毒基因以DNA的形式传递到人类细胞中，让病毒蛋白诱导保护性免疫反应。由于多数人成长过程中曾感染过5型腺病毒，体内可能存在中和腺病毒载体的抗体，所以疫苗效果可能有所削弱。
方案中，康希诺生物股份有限公司研发的注式重组新冠病毒疫苗（5型腺病毒载体）、吸入用重组新冠病毒疫苗（5型腺病毒载体）和北京万泰生物药业股份有限公司的鼻喷流感病毒载体新冠病毒疫苗，均属于腺病毒载体疫苗。
# z) v+ Q7 o& v( ~* b; O截至2022年12月14日，在9种组合中，康希诺肌注式重组新冠病毒疫苗（5型腺病毒载体）于2022年5月通过世界卫生组织紧急使用认证，其余第二剂次加强免疫疫苗均于2022年相继获得国家药监局批准被纳入紧急使用。
其中，有3款疫苗创下4个“第一”：北京万泰鼻喷流感病毒载体新冠病毒疫苗——全国首款鼻喷流感病毒载体新冠疫苗；康希诺肌注式重组新冠病毒疫苗（5型腺病毒载体）——全球首款吸入用新冠疫苗；成都威斯克重组新冠病毒疫苗——首个中国医院牵头研发的获批紧急使用新冠疫苗，也是中国首个获批紧急使用的昆虫细胞技术平台生产的重组蛋白新冠疫苗。
8 ^+ c, y+ K& j4 T8 |8 p/ Z! A' M除了灭活疫苗、重组蛋白疫苗、腺病毒载体疫苗，mRNA技术也正应用于新冠疫苗的研发。
mRNA是一种天然存在的分子，带有人类细胞的“蓝图”，可以产生靶标蛋白或免疫原，激活体内免疫反应，以对抗各种病原体。mRNA疫苗是继灭活疫苗、减毒活疫苗、亚单位疫苗和病毒载体疫苗后的第三代疫苗。其基本原理是通过特定的递送系统将表达抗原靶标的mRNA导入体内，在体内表达出蛋白并刺激机体产生特异性免疫学反应，从而使机体获得免疫保护。因为其利用的是病毒基因序列而非病毒本身，所以mRNA疫苗不带有病毒成分，没有感染风险。
深圳市第三人民医院院长卢洪洲等多位专家告诉澎湃科技：异源性接种效果好。所谓异源接种，指的是采用与基础免疫不同技术路线的疫苗进行接种。比如前两针接种的是灭活疫苗，第三针加强针接种的是腺病毒载体疫苗或者是重组蛋白疫苗，就属于异源接种。
中国科学院院士、中国疾病预防控制中心原主任高福也曾公开表示：“从免疫学基本理论来讲，疫苗接种要少量多次，异源接种。少量多次符合免疫学的基本原理，这也是要打加强针的原因。异源接种，从理论上来讲，以A疫苗作为初级免疫，再接种B疫苗加强，比AA、BB的接种方案效果要好。”
0 z* r5 E! [! v8 J+ a) W1 c- b近日，在中华医学会2022年医学病毒学大会上，复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏也表示：对全人群而言，混合免疫可以构筑对奥密克戎的免疫屏障，因此建议开展第四针奥密克戎疫苗或者异源接种工作。
国产新冠疫苗全家福。来源：陶黎纳“疫苗与科学”微信公众号

6 M* c3 P# O- l首先上市的两款mRNA疫苗
' e/ m9 v/ \, Q- L9 g1 v) Q% Y最先获批上市的新冠mRNA疫苗分别为BNT162b2（BioNTech/辉瑞的新冠mRNA疫苗）和mRNA-1273（莫德纳新冠疫苗）。其中，在大中华区以外，BioNTech/辉瑞的新冠mRNA疫苗由德国生物新技术公司BioNTech（BNT）和美国医药公司辉瑞共同开发，商品名为Comirnaty；在大中华区，由BioNTech和上海复星医药集团共同开发，商品名为复必泰。莫德纳新冠疫苗由美国生物医药公司莫德纳（Moderna）研发。
& c/ P$ I9 Z4 F2 `. b. F* u- `据公开资料显示，BioNTech/辉瑞的新冠mRNA疫苗已经在145个国家获得紧急使用授权（EUA），莫德纳的新冠mRNA疫苗在116个国家获批EUA，全球使用量累计超50亿剂。今年，美国食品药品监督管理局又批准了BioNTech/辉瑞、Moderna针对奥密克戎变异株BA.4/BA.5的二价新冠mRNA疫苗的紧急使用授权申请。
5 V! T. X  A7 ?! ^BioNTech/复星医药的复必泰则是2021年已在中国香港获紧急使用许可、中国澳门特别许可进口批准、中国台湾地区专案输入核准紧急使用。另外，作为已上市复必泰BNT162b2的迭代和补充，复必泰二价疫苗也已在上述三个地区开打。不过复必泰目前在中国大陆地区尚未获批。
% m# G5 y$ {4 ?/ R8 {8 |+ r作为mRNA技术研发的领头企业，BioNTech、辉瑞和莫德纳在“专利花落谁家”的问题上开展了一场“三国战”。
2022年8月，莫德纳在美国和德国的地方法院对辉瑞和BioNTech两家公司提起专利侵权诉讼。根据莫德纳8月在官网发布的消息，该公司认为，辉瑞和BioNTech的新冠疫苗侵犯了公司在2010年至2016年期间提交的涵盖基础mRNA技术的专利。莫德纳认为，两家公司复制了其专利技术的两个关键特征，且在未经许可的情况下继续使用它们。这些突破性技术对于莫德纳自身的新冠疫苗的开发至关重要。
* n8 [4 y( m8 R) B据路透社报道，美国辉瑞和德国BioNTech于12月5日，在mRNA新冠疫苗的专利诉讼中回击了莫德纳，寻求波士顿联邦法院驳回莫德纳诉讼，并裁定莫德纳的专利无效，不构成侵权。
针对此次反诉事件，路透社援引辉瑞的一位发言人表示，公司和BioNTech对自己的知识产权充满信心，并将“积极应对”莫德纳的主张。辉瑞和BioNTech在5日提交的文件中表示，两家公司独立开发了疫苗，称莫德纳的专利“远远超过其对该领域的实际贡献”。莫德纳则未对此事置评。
在最新的声明消息中，莫德纳提出，2022年3月，对抗新冠疫情进入了新阶段，当供应不再是世界许多地区获得疫苗的障碍时，莫德纳明确表示，永远不会为92个中低收入国家使用的新冠疫苗执行专利，但莫德纳曾预期辉瑞、BioNTech等公司会尊重其知识产权，在某些情况下，莫德纳会考虑给予商业上合理的许可，但辉瑞和BioNTech并未这样做。
% A( N+ t3 v- [  k. \莫德纳2021年财报显示，其mRNA新冠疫苗Spikevax的销售额为177亿美元。而根据辉瑞财报，其新冠疫苗Comirnaty全年销售额367.81亿美元。BioNTech的财报数据则显示，mRNA新冠疫苗2021全年收入188亿欧元，其中该公司独自负责的区域（德国、土耳其）销售额为30亿欧元（33.37亿美元）。
% `3 w2 t; `# i: ~据香港媒体11月14日报道，莫德纳商业疫苗高级副总裁伯格斯特德（Patrick Bergstedt）表示，莫德纳将把mRNA技术解决方案扩展至香港及亚太地区，并任命在药业界有超过25年经验的吴楚珊出任莫德纳香港区总经理。
  G: L: y6 u/ g' _莫德纳称，香港作为主要市场之一，在莫德纳的亚太区战略和商业愿景中占有重要地位。吴楚珊将带领莫德纳香港，集中探索香港医药及生物科技研究和合作机会。莫德纳将扩大生产mRNA治疗药物，贡献香港和包括大湾区在内的更广泛地区。吴楚珊将致力提升大众对mRNA技术的认识，并在香港建立由多名医学和生物技术专家组成的顾问团队，拓展莫德纳在香港的业务发展。
国产mRNA疫苗进展如何
% P1 B8 W3 W4 H: ^' K3 h' U国产新冠mRNA疫苗研发进展方面，中国疫苗企业及研究机构在mRNA疫苗方面的研究起步稍晚。智慧牙全球新药情报库显示，中国共有10余款新冠mRNA疫苗在研（含已获批上市/紧急使用授权），其中，两款国产新冠mRNA疫苗在海外获紧急使用授权，分别为云南沃森生物技术股份有限公司（下简称“沃森生物”）的新冠mRNA疫苗（商品名：沃艾可欣），和斯微（上海）生物科技有限公司（下简称“斯微生物”）的新冠mRNA疫苗。
沃艾可欣由沃森生物与中国人民解放军军事科学院军事医学研究院、艾博生物合作开发，已开展的临床试验结果表明，该产品具有良好的安全性、免疫原性和保护效力。据沃森生物近日回复投资者提问的内容显示，该款新冠mRNA疫苗已按照既定临床试验方案完成主要临床试验研究，在相同技术路线的在研产品中，其数据完整度、程序完备度、临床试验进度、可评判度等各方面都有较为扎实的基础。
2 {3 P: n4 X. }: Z$ k2022年9月，沃森生物新冠mRNA疫苗已在印度尼西亚获紧急使用授权，成为中国自主研发的首个获批海外上市的新冠mRNA疫苗，也是全球唯一通过清真认证（Halal认证，即符合穆斯林生活习惯和需求的食品、药品、化妆品以及食品、药品、化妆品添加剂。）的新冠mRNA疫苗。
- b8 J1 Z9 a8 T% @) z国内方面，沃森生物称，公司持续与国家药监局药审中心（CDE）积极沟通，并推动新冠mRNA疫苗的上市许可注册申请，已向CDE提交海外三期临床研究首次分析报告，并按CDE要求持续沟通并更新相应资料。
5 ]. b: J0 |( J: F) B9 F( ?斯微生物也于12月8日宣布，其自主研发的新冠mRNA疫苗获老挝人民民主共和国卫生部食品药品监督管理局授予的紧急使用授权，也是中国首个获得紧急使用授权的新冠病毒变异株mRNA疫苗。
! H3 i2 b# c4 Q. A' D2 M据悉，斯微生物的新冠mRNA疫苗在研发设计中包含了德尔塔、奥密克戎等多种新冠病毒变异株均有的D614G突变，对当前全球范围最主要流行的新型冠状病毒株具有保护效力，有一定的广谱性，这款疫苗在-20±5℃的条件下稳定性良好，有效期长达24个月。斯微生物称，该款疫苗远优于国外的同类疫苗。目前，斯微生物已完成了在老挝当地的土地投资，并已启动建设疫苗生产基地，该工厂计划年产能2000万剂次。这是老挝的第一个疫苗生产基地，也是斯微生物第一个海外疫苗生产基地。
! o* ^# _# b5 g8 j3 X除了上述两款疫苗，中国还有不少mRNA疫苗研发已进入临床试验阶段，如北京艾美疫苗股份有限公司旗下的珠海丽凡达生物技术有限公司自主研发的新冠mRNA疫苗LVRNA009也已进入Ⅱ/Ⅲ期临床试验，并已提交序贯接种申请；石药控股集团有限公司针对新冠病毒变异毒株自主研发的新冠mRNA疫苗SYS6006也正在开展六项临床研究。
. A( ~6 w& z  T  p但截至目前，中国大陆还未有已获批上市的mRNA疫苗。有专家认为是国内mRNA疫苗技术尚未成熟，也有人表示是国内mRNA疫苗生态环境还不完备。
1 x9 n* Q$ C( q+ U1 l3 m国内mRNA疫苗生产困境
2 d& ?9 P3 F8 W% S& n( k西南证券股份有限公司一份研报指出，mRNA疫苗核心生产流程有3步，分别是mRNA的制备、LNP递送结合以及规模化生产。而这其中，mRNA序列构建的难点核心在于找到一个最适合成药的序列。序列结构决定疫苗的质量，包括抗原蛋白结构、免疫原性及稳定性，这其中涉及大量的基因组学和结构学知识。
$ M  F% N; M5 c2 w7 @6 R多篇聚焦于国内mRNA疫苗生产的文章均表示，递送系统的难点是如何去找到最合适的可结合的LNP（ 脂质纳米粒，广泛用于小分子和核酸药物的递送）；与此同时，还需要满足后面可以规模化生产，是目前mRNA产能扩张的一个瓶颈。目前全球已上市的mRNA新冠疫苗中，主流递送系统都是LNP系统，然而这个系统的专利属于加拿大药厂Arbutus(加拿大杨梅生物制药公司)等少数几家欧美企业和机构。
一家疫苗公司的管理人员曾在接受媒体采访时提到：目前主流基于LNP的递送技术核心专利权都做得很扎实，后来的疫苗公司要去做很难不会侵犯别人的专利。现在但凡是要投资mRNA的，肯定都会问你的递送技术和两家头部（Modenra和BNT）公司有什么区别。
4 s1 q8 e# V$ ?: h$ i艾博生物医药有限公司总裁英博在采访时也表示：“关于mRNA最原始的创新、技术甚至专利，其实我们国家还相对比较缺乏。专利也是一个绕不过去的门槛和壁垒。”英博认为，今天mRNA技术的成功，其实是基于在小核酸领域，大家已经摸索了十几年，甚至将近二十年的基础上才成功发展起来的。“因为小核酸领域其实经历了很多起伏，整个技术的发展过程像过山车一样。对待一个新兴的技术，大家刚一开始看到的都是非常积极的一面，只有在真正投入其中才能看到其中的挑战和难度。”
2 X2 T+ V! z2 @/ m8 A- @( y$ g除了技术壁垒，国内mRNA疫苗还面临着生态环境不完备的问题。相关研究者曾公开表示，如果不是疫情，按照以往mRNA肿瘤疗法的进度，需要数年才能验证这个技术能不能成药。
浙江海昶生物医药技术有限公司总裁、创始人赵孝斌也称：“确实，这个行业就是过去两三年一下子被催熟的。”
据咨询公司沙利文统计，截至2022年5月，全球mRNA药物进入临床管线的共有 56 个，约40%还处于临床I期阶段。多数是疫苗，约占84%，治疗性药物约占16%。
有了成功的实验室样品后，要解决合规生产，保证每批药物是稳定、可重复的，并设计好临床前动物实验，才能进入临床试验。“对做药来说，能从头做到尾，实现商业闭环，才是真正有意义的。”赵孝斌说。
0 \2 T3 L: A$ J# V) B8 R目前，国内还有康希诺、上海蓝鹊生物医药有限公司等多家药企，正在通过自主研发或引进的方式，布局新冠mRNA疫苗赛道。