关注长新冠造成的“多系统新冠后遗症”，鼻喷疫苗、长效疫苗是未来方向 ...

yi叶秋枫

编前语
9 L. L% g. b8 Y5 O" L, o            日前，深圳市第三人民医院院长卢洪洲教授接受多家媒体采访，就新冠后遗症相关问题进行交流。采访中，卢教授做了「长新冠的流行病学」报告，特别对多系统新冠后遗症及未来的研究方向进行了阐述，现将内容整理并经卢教授审阅分享大家。
5 ]" u. i$ X1 {3 R; W            今天与大家一起谈关于「长新冠（Long COVID）」流行病学。当前，疫情时有发生，尽管某些国家、地区现已恢复疫情前状态，总体看不会有「大流行」，但仍需小心。亚洲地区，疫情依然有流行。
                        
            病毒一直在变，只要有复制机会不会停止变化……新冠疫情仍在流行，一些国家、地区还会出现重症和死亡病例，决不可掉以轻心
% _% Y% Z: G+ A# |            这是我国目前的流行变异株，表中可看到，目前新冠病毒在局部地区仍有散发病例。
5 w0 y  Q- X9 J8 o1 ?            病毒一直在变化，但前提条件是只要它有复制机会。只要可以复制，它就会发生变异。
                        
            这是目前在美国流行的主要病毒株，主要为XBB.1.5和BQ.1.1。
            我国新冠患者出现「长新冠」表现并不多，但我们仍然在对奥密克戎毒株感染的新冠患者进行长期随访，该领域有众多「未知数」
                        
, P# M2 O$ }7 t4 g            大家对「长新冠」的定义十分清楚。早在2020年新冠疫情初期，关于「长新冠」的报道就已出现。2020年新冠疫情后，我国学者也做了相应报道和随访。「长新冠」的定义是指新冠肺炎确诊后出现一种或多种症状持续或复发/缓解超过12周，且无法用其他原因来解释；它可以累及呼吸系统、心血管系统、中枢神经系统、内分泌系统、消化系统、泌尿系统等。有研究显示，80%的COVID-19患者至少患有一种长期症状。
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8 M9 |( o4 |' t( Y8 e            我院（深圳三院）也对「长新冠」做过长期随访，团队发现，尽管我国患者也具有一些「长新冠」表现，但总体看情况并不严重，原因是基于我国新冠流行毒株从德尔塔到奥密克戎的演变。但目前我们仍然还在对奥密克戎毒株感染的新冠患者进行长期随访，我们认为该领域仍还有众多未知数，比如其发病机制、临床表现、持续时间等，都需要进行更多的长期临床研究。
4 B' m% ~0 n: n6 {- G            多系统新冠后遗症对呼吸、心血管、神经、消化、泌尿等系统造成的损伤……重点关注可致命性后遗症如呼吸系统、心血管系统损伤
                        
; S. d# x! n3 j$ }. d            呼吸系统的后遗症。由于肺部炎症、肺纤维化，包括重症患者会有肺部血栓形成、ARDS等，患者康复后仍会留下一些慢性的肺功能损伤，随访两年后发现，这部分患者的肺功能检测指标显示异常，尤其越重的患者（如插管上机的患者），这种损伤表现更为明显，持续时间更久。因此我们需要考虑的是如何能在患者出现肺损伤后进行细胞治疗，使损伤缓解和减轻。
                        
5 S' R# T8 A6 i" U4 l6 U            心血管系统的后遗症。心血管系统的后遗症比较常见，并且有一些患者在康复后依然会出现心衰、猝死等，主要原因是炎症使心脏传导系统受到损伤，出现心脏骤停，也有纤维化的表现。
                        
. s0 W0 x- f: x8 c            神经系统的后遗症。中枢神经系统的「脑雾」就是非常常见的症状之一，有的患者会出现顽固性失眠。临床上我也曾遇到这样的病例，比如因「脑雾」而失眠的患者，应用小剂量口服甲泼尼龙可使症状得到明显改善。其原理主要是因为病毒进入中枢神经系统，从而导致神经损伤以及血管的慢性炎症。全身的炎症和细胞介导的免疫机制引起了神经系统的损伤，而神经系统损伤又可以主要聚集于额叶、小脑，使患者记忆力减退，因此患者会出现较长时间的记忆力减退现象，有时候甚至会出现精神方面的异常。我院临床曾遇到几位老年患者，他们在首次感染新冠病毒后使用抗病毒治疗药物，病毒很快转阴，但过了十余天后，他们的症状又一再加重，而症状加重是以「躁狂」为主要表现，也有个别患者是以较严重的精神抑郁、恐惧等精神方面的异常为主要表现。对这样的患者，临床给予应用小剂量口服甲泼尼龙，到目前为止前来治疗过的患者都能够得到明显改善，包括顽固性失眠症状。
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            消化系统的后遗症。消化系统的症状非常常见，新冠康复后也会有患者出现食欲不振、恶心、体重减轻等症状，也可表现为腹痛、胃部灼烧感、吞咽困难、肠动力改变以及肠应激综合征等。原理是人体的整个消化道都有细胞受体，病毒入侵后对整个消化道都会产生病毒复制，从而导致细胞损伤和炎症反应。以我的岳母为例，老人在感染新冠治疗转阴后出现消化系统症状，我们在第一时间进行对症支持治疗，但老人恢复后发生顽固性的后遗症，乏力、嗜睡、毫无食欲，随后卧床不起。治疗方面给予口服小剂量甲泼尼龙后，当天中午即可起床进食，当晚症状有明显改善，应用2-3日后观察，症状基本上完全缓解。因此，对于患者的这些情况，我们要知道应用什么药物来对症状进行改善，我在临床中广泛用到甲泼尼龙，起到了很好的效果。
            多系统新冠后遗症中「长新冠」对泌尿系统的损伤表现为下尿路症状和急性肾损伤，要了解相关AKI的生物标志物和治疗
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            对泌尿系统的影响。泌尿系统主要有一些下尿路的症状，比如：尿频、排尿困难、急性尿潴留等情况，这些症状无分男、女。对于人体性功能的损伤也常有报道，其机制应作更多的研究，包括研究如何能尽快恢复，以及治疗方法的探讨。
                        
            泌尿系统的表现多种多样，包括尿路炎症，可表现为毛细血管感染，尿液、尿路感染，继发性的、潜在的感染。
                        
            部分患者会存在急性肺损伤，出现尿酸和肌酐改变、急性肾功能损伤，之后绝大部分都可以康复。但也有一些我们遇到的患者，会需要用到透析，出现急性肺损伤以后病死率会增加。
                        
+ x$ ]( C5 v% z. P2 ^! f! u, O6 d/ B  Q            急性肾损伤，从它的机制上来看，主要是病毒对肾脏的直接损伤，包括塌陷性肾小球病、内皮损伤、呼吸循环障碍、补体激活、炎症因子的释放等，还有病毒感染对包括肺等多个器官所引起的间接性的肾脏损伤。所以急性肾损伤一旦出现，要及时处置，可避免发生严重的肾衰表现。
                        
! W: X  m: v6 s- k" q) o- N5 o) [            做泌尿系统的标记物，可以看到损伤的相关指标，有一些与药物副作用也有关系，所以会导致泌尿系统的相应改变。有一些患者最后只能借助于血液净化来进行治疗，少部分患者甚至不能够得到缓解，需要进行肾脏移植。包括泌尿系统感染里还有生殖方面的异常，也需要长期观察和随访。
( Z) u! O; }) U* i6 x            「多系统新冠后遗症」对内分泌系统存在影响，表现常见于垂体疾病，甲状腺、肾上腺等出现相应改变……增加常规检查，做好长期随访
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; Z/ U* ^- A4 l" e. e7 \  Y            对内分泌系统的影响。可以看到，糖尿病、肥胖患者容易出现重症，感染新冠病毒后也容易出现血糖异常，内分泌异常，包括下丘脑、垂体、甲状腺、胰腺、肾上腺和生殖腺体等功能，都会出现相应的异常。我们作为定点医院，也在长期随访，在收集、整理这些患者的情况。
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4 m, y9 s+ r- ~% G3 V8 Y            内分泌的表现。包括糖尿病、肥胖患者感染新冠以后，发现这些患者内分泌的异常表现会明显增加。
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# c) ?0 X( x* {  X$ ]! z            1.垂体。对垂体会有负面的影响。通过增加胰岛素抵抗和降低β细胞分泌功能导致的高血糖症恶化。高血糖恶化又会反过来对新冠的进程产生不利影响，因此这是一个恶性循环，我们要监测，及时进行纠正，给予相应治疗。
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) H/ K$ t4 \% z7 `* c4 v            肥胖患者不仅感染新冠后更有可能导致重症，而且肥胖患者感染新冠后「长新冠」的时间会更长，康复所需时间也更长。因此，对内分泌的影响一定要高度重视。
            2.甲状腺。我们也遇到一些患者会出现甲状腺的相应改变，可以表现为甲状腺炎，会引起自身反应性淋巴细胞的损伤。因此对于这些患者，甲状腺要作为一个常规检测。
                        
9 Z* N0 s/ c# K! B* {  h            3.肾上腺。肾上腺也发现有出现异常的情况，会产生相应的损伤，在病例上面有相关报道，临床也要进行相应随访。
, Q# D( Y2 l5 y0 s0 ^            「多系统新冠后遗症」对男、女生殖系统以及皮肤病学均存在影响……建议有生育计划的夫妻在新冠病毒转阴后延长6个月计划妊娠
                        
9 P& U/ `5 g$ K            对男、女生殖系统的影响。目前已有男性勃起功能障碍方面（ED）方面的相关报道，原因主要由于病毒可长期存在于生殖器官组织中引起血管功能或内皮功能障碍，包括精液量、精子活动、精子形态都会存在缺陷。因此新冠感染转阴以后要尽量在半年之内避免妊娠。
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; {  W3 ]% V) C& e8 G7 w* a' c            女性经期也会有相应变化，比如出现紊乱，因此同样对于女性而言，有妊娠计划的女性也需要注意时间节点，最好也在新冠感染转阴以后半年之内避免妊娠，要保证有健康的下一代。
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8 |& [# w! h: z1 [- G# A            「多系统新冠后遗症」的第八个方面是对皮肤的影响。皮肤上也会出现一些不同表现。在2020年新冠疫情时期，由于重症感染导致血管的微血栓形成，甚至会出现结石的表现，出现下肢溃疡。
            防治「长新冠」第一要务是尽早应用抗病毒药物……研发长效疫苗、鼻喷疫苗，借助于AI技术的研究是未来「大方向」
3 @. ]4 j4 \! T* y7 L            尽管我们在随访中发现中国也有「长新冠」，但目前总体看没有国外报道的病例严重，这可能与我国积极干预等很多因素有关。值得注意的是，轻症患者的「长新冠」发生率较少，但重症患者发生率必然较高。健康人基本8天可清除病毒，产生保护性抗体，但重症患者病毒在体内持续时间较长，第一周尽管免疫功能低下，但不会发生严重症状，一般在第10天（第二周）左右发生重症。病情越重、病毒在体内持续时间越久。因此，老人、肿瘤患者等免疫力低下的患者群体一旦感染，应及时使用抗病毒药物清除病毒，不让病毒在体内有任何复制机会，没有病毒就不会有器官的损伤，也不会有后续的严重反应。
            我们应当反复强调，即使是青壮年，虽然不会发展为重症、一周（8天）后病毒就清除了，但一旦感染，在起病时就要使用抗病毒药物。病毒若没有在体内复制，后续就不会出现包括发烧、头痛、刀割嗓、水泥鼻等症状，也不会导致慢性炎症，不会罹患新冠后遗症。所有症状皆由病毒引起，用解热镇痛药、对症处理的中草药并不能抑制病毒，即使症状减轻，但病毒依然在体内，依然会导致各个脏器损伤，恢复后仍会有「长新冠」症状。因此，要防治「长新冠」，第一要务是越早应用抗病毒药物越好，不用等发病3-5天，以此避免病毒在体内复制。
            有人或许会问，为什么现在还有人会感染后发展为重症？其中有许多患者因为没有打疫苗。有效的疫苗可以防止感染，无论国内、国际的疫苗，只要是通过相关部门认证，能够正式上市的，我们认为都是有效、安全的疫苗。目前，在美国重症、死亡病例中，发现也有很多患者未接种疫苗。美国目前打过第五针疫苗的公民已占比16%，以核酸疫苗为主，现在还有二价、三价疫苗，今后还会有长效疫苗。目前的疫苗效果维持时间较短，因此今后还应着力于研发长效疫苗、鼻喷疫苗。因为病毒进入人体第一道关口是呼吸道，若在呼吸道就产生保护的有效抗体，那么病毒就无法入侵人体。我们认为鼻喷疫苗、长效疫苗都是今后的研发方向。
            未来针对「长新冠」的研究方向主要有6个方面：
            1.更长时间的随访调查，更为全面的医学检查；
6 y$ F! U  x6 J3 o& g) ~" u            2.需总结比较不同变异株的影响；
            3.许多后遗症与初始的疾病严重程度无关，无症状和轻症患者的长新冠不应被忽略；
$ H2 c6 m, S0 V" _/ U8 L            4.异常的免疫炎症和情绪障碍可能是多种器官功能障碍的共有机制，应加强相关药物的研究和临床验证；
9 U9 z/ s  I; U            5.不同症状之间可能存在相互影响，未来研究应关注不同器官/症状之间的联系；
            6.长新冠极其复杂，应加强最新的计算机技术的应用，比如人工智能、大数据、机器学习等。
$ q  n+ K. S! P5 g3 f            综上，COVID-19是一种复杂的全身疾病，我们应该建立起对抗「长新冠」的多学科协作机制。其中包括医学、化学、工程、材料、计算机科学等，从而实现战胜「长新冠」的美好愿望，确保感染病毒后及时治疗以避免它的发生和持续存在。
            卢洪洲教授答记者问：「无论年龄、是否打过疫苗、有无症状，只要确定感染就需要及时抗病毒治疗，当前形势下监测很重要……」
            当前尽管国内各地疫情整体均呈下降趋势，但全球疫情走向存在不确定性，未来是否出现反弹？面对仍在持续变异的新冠病毒，第二波新冠病毒高峰是否如一些报道所说，有可能在5-6月份出现？目前国内已经检出X.BB.1.5毒株，哪类人群受影响最大？如何预防和应对？日前卢洪洲教授就国内众多媒体热点新冠话题接受了记者采访，以下为整理的部分问答实录：
            卢洪洲教授：很多人关心病毒的传染性问题。感染病毒后，查出病毒抗原为阳性，在出现症状前，就会有病毒排出，有病毒排出就有活病毒，就会感染其他人。核酸转阴之后没有传染性，是因为感染后第二周人体就会产生保护性抗体，健康人可以很快产生保护性抗体，但如果是老人、免疫力低下人群就不会产生抗体。抗体不产生，就会导致病毒在体内持续不能清除，因此就要靠抗病毒药物。因此，病毒的清除一方面靠人体免疫力，第二方面靠自规性，第三方面靠药物。一般人（普通人）具有免疫力，可以在两周左右时间将病毒清除，但肿瘤、艾滋病晚期、免疫缺陷者、长期放疗、化疗，长期用激素的患者，就不能产生有效的保护性抗体，不能将病毒及时清除。
9 P) V/ s  \: w& x2 W0 J            病毒进入人体内，首先通过上呼吸道进行复制，如果人体接种了疫苗，病毒吸入呼吸道后无法进入下呼吸道，因为人体产生了有效细胞免疫和黏膜免疫，因此第一道关口进不去。但如果没有打疫苗或者是打了疫苗效果不好，没有防住病毒，病毒进入人体半个小时就会复制，半天、一天、一周后在人体内大量复制，导致众多炎症因子形成，而这些炎症因子在体内就是我刚才讲的所谓「长新冠」的道理。即便病毒已经清除，这些炎症因子要从我们人体降解、代谢掉，还需要一个过程。
2 Z' w- l; U" U$ _# f/ k1 a            问：「长新冠」究竟是众多人的想象还是真的客观存在？目前中国的「长新冠」与国际相比有何特点？用药方面应注意哪些方面？
/ r8 }5 A$ g: c5 R' y7 b/ h            答：首先，「长新冠」确实存在。前几年，国家因采取了非常严格的防控措施，由于病例相对较少，「长新冠」病例报道较少，这与总感染人数较少有关。但去年12月至今年1月上旬有大量人员感染，已有非常多「长新冠」的病例报道。目前，门诊上包括慢性咳嗽病例较多，有的患者咳嗽2-3个月甚至更长时间。遇到冷空气、热空气也会咳嗽，这并不代表有细菌或病毒感染，而是慢性炎症还未完全康复。通俗来讲，就是「战场还没有打扫干净」。比如现在「长新冠」的后遗症如心血管患者、呼吸道系统疾病后移等问题，导致就诊人量明显增加，这些现象都说明了「长新冠」确实存在；
6 L- o# @6 Y; ^2 N! Z            第二，抗病毒药物要广泛可及。我一直非常积极主张大家，只要感染新冠，就说明携带病毒，无论年龄大小、是否打过疫苗、有无症状，只要确定感染，就要清楚明白自己必然会有损伤，不过是损伤轻重程度迥异，即便无症状、无感觉，也不代表人体没有任何损伤。
            第三，感染以后尤其要强调在第一时间应用抗病毒药物。抗病毒药物包括Paxlovid，效果很好。但国产许多药物治疗效果一样也很好。病毒转阴，可以大大降低重症、感染和病死率，也减少了「长新冠」的后遗症，尤其对青壮年会减少后遗症。因此，青壮年群体不要以为「硬扛」就过去了，也需要第一时间抗病毒治疗。
2 R9 t8 i  Z/ p$ r            问：您认为国际、国内的新冠下一步发展趋势如何？
$ i9 H' u) }' L8 \" Z            答：无论立足于国内还是立足于全球来看，都要做相应的监测。我们现在还需要再做研究，尤其是有几种动物也感染病毒，在这几种动物体内的病毒是何情况？会否动物传染给人类？方方面面都要考虑，因此最主要的工作是做监测。我们也在对各种病毒做监测，世界卫生组织（WHO）也在对各种病毒做监测，主要是检测病毒变异的方向，出现什么样的变异，其致病性、传染性是何情况。当前形势下监测非常重要。
            问：二次甚至三次、四次感染新冠，症状会不会比第一次感染重？
            答：免疫功能健全者感染新冠以后，机体产生保护性抗体的持续时间较长，有的人可达到1年，因此，如果健康人产生了有效性抗体，再感染后症状可能会越来越轻。健康人普遍感染新冠以后产生了抗体、免疫力，再感染同一种病毒亚型的可能性也会下降，感染不同病毒亚型也有交叉保护作用。但如果老人、肿瘤患者感染新冠，首次感染就对各个器官造成重大损伤，免疫功能也大受损伤，对感染产生有效的保护性免疫能力弱，就可以再感染，再感染后造成的损伤也会表现得越来越重。因此，这是两种不同的情况，不能一概而论。
+ ]/ u  D! j5 s/ x/ d            问：刚才您在讲3个月内建议大家不要备孕，但假若怀孕，病毒会否对胎儿有影响？
            答：国外（包括美国）已报道有孕妇死亡人数（250多人）。但孕妇若已处于孕期，感染新冠后康复的案例也很多，目前并未有报道胎儿会受到多大影响，依然主张将小孩分娩出来。
            问：有些老人感染新冠后很长时间都是「阳性」，该怎么办？面对第二波、第三波疫情，接种疫苗方面有何建议？
            答：无论以往接种过疫苗还是未接种疫苗，这次感染以后，自身的保护力大多数可持续3-6个月时间。因此，如果大家要再接种疫苗，是在3-6个月后再接种。今后也会有国产MR疫苗、多肽疫苗。关于疫苗接种的策略，网上可查到电子版的专家共识，包括肿瘤患者接种疫苗策略，可供大家参考。
+ `) }# ^0 l: h1 c- u) R            问：关于新冠感染后的康复方面您有何建议？
            答：首先需要关注老人感染新冠后免疫力以及呼吸功能的康复。2021年第一波疫情，我们与上海中医药大学一起做了关于肺呼吸功能「康复操」的视频，这样的运动对肺功能能起到很好的锻炼；第二，对于免疫力的恢复，有些药物可以起到一定作用。但比如许多人关心的「丙球蛋白」有没有作用？现在并没有明确证据证明它有多大作用，但使用以后也没有坏处，因此还是可以用的。我们自身的免疫功能主要依靠各种营养的摄入以及适当运动。新冠康复以后主张和鼓励大家循序渐进、量力而行地进行运动，比如两三星期后逐渐增加运动，以自己不感到劳累和症状加重为界，自己掌握「度」。
            问：新冠用药方面我们已经知道一旦感染病毒，抗病毒药物越早用效果越好。那么我们还需要在第二波高峰来临前在备药方面做什么准备吗？
+ w, b8 K) }* u/ n3 v            答：药物方面建议大家不用囤药。去年12月那一波疫情，主要是由于抗病毒药物供应紧缺，因此当时才强调用解热镇痛药。但目前抗病毒药物已经供货充足，所以更重要强调的是感染后正规就医和及时使用抗病毒治疗药物。检测出新冠病毒越早使用抗病毒药物越好，要强调第一时间就用。同时需要注意，说明书上讲的5天之内用，也并不代表超过5天就没有作用，超过5天一样可以用。我们强调的是只要体内还能检出病毒，就可以使用抗病毒药物，因为只有抑制住病毒，才不会带来损伤，有病毒就会有损伤。
1 s: L4 {0 V+ d' _. c            问：目前各种日增数据的变化是否意味着我们在公共场所依然可能感染新冠？这对于没有「阳」过的人而言是否更易感？
            答：没有「阳」过的人肯定更加易感，「阳」了以后机体才能产生较强的免疫力，因此尤其是面对当前疫情刚刚过去的阶段，没有「阳」的人一定要小心，建议尽快接种疫苗，打加强针，也做一下细胞免疫、体液免疫功能检测，根据抗体水平、细胞免疫力水平判断是否自身有很强的免疫保护功能。
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            专家介绍
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            卢洪洲
0 O5 R# A. ]" ^4 f0 a1 R- d" p' n            主任医师、二级教授；内科学、公共卫生管理与护理学博士生导师；深圳市第三人民医院党委副书记、院长；美国微生物科学院院士、深圳市首届疫情防控公共卫生专家组组长；教育部长江学者、国家百千万人才工程、“有突出贡献中青年专家”、享受国务院特殊津贴；入选美国斯坦福大学2021、2022年全球前2％顶尖科学家榜单及《终身科学影响力排行榜》。担任多项学术任职，先后承担国家科技重大专项(4项)，“863”、国家自然科学基金 (7项 )，美国盖茨基金、国家临床重点专科等54项科研课题，以第一作者或通讯作者在国内外发表各类论文480余篇，其中在SCI引用杂志包括Nature、New England Journal of Medicine、Science Translational Medicine发表论著300篇，已主编专业参考书14部；获法国国家科学院“夏邦克-杜博赛”奖（2020）、国家科学技术特等奖、上海科技成果一等奖、上海医学科技一等奖等国家级、省部级科技成果奖10余项 ，获专利7项；2022年获“人民名医·卓越建树”奖。
            本文由《呼吸界》编辑 冬雪凝 整理，感谢卢洪洲教授的审阅修改！
            本文完
            责编：Jerry