在你所处的领域中，有哪些想象已经变成了现实？

yi叶秋枫

作者 / 极萨学院冷哲
. }1 j' n2 t- A: |6 i国产测序仪的全新技术，把人类全基因组测序价压倒了 100 美金以下。
, t9 y4 |$ U2 `6 e+ z+ {% M5 K1 U" |: ?这个价格可能大多数人没什么概念，我可以从整个人类基因组测序的发展史来跟大家聊一聊。
说起人类的全基因组测序，那必然要提的就是人类基因组计划。
2 {9 ~9 r- \8 c' N! j: g人类基因组计划于 1985 年提出，当时预测需要耗资 30 亿美金，计划周期为 15 年。来自美、英、法、德、日和中国六国的 2000 多名科学家一起投入了这项世纪工程之中。
可以说在此之前，在基因测序领域，几乎没什么中国人的足迹。而中国，也正是借由这次机会，成功的进入了这一领域。虽然中国只承担了 1% 的工作，但这就是 0 和 1 的区别。
& L% h) n: j5 ^) l1 S当时国内是分为两种不同的声音的。
! l1 J" @" i+ A. [# f# N+ k1 U一种声音认为，你看，人家都是英美法德日这样的发达国家才有钱有能力参与这么大的工程，而且他们也说做出来以后会向世界公开。那我直接等结果不好吗？我们国家现在还不富裕，为什么还要自己花钱参与呢？
" R% R, ?. }" V0 t2 Y3 }# h


- k* V3 c6 N6 t另一种声音则认为，这是一次非常难得的机会，中国当时错过了太多国际顶级合作科研项目，而这次正好可以加入进去，别人研究出来以后你再去学习，和你跟着别人一起去研究，这完全不是一个概念，只有先跟随，才有机会能迎头赶上，也才一点可能去反超。
两种声音争论不休，最后，就有了华大基因。华大基因成立之初的目的，就是为了去参加人类基因组计划。


) Z  v) T' V: G8 w  p
条件简陋到只能用 A4 纸拼出来的基因组 MAP
7 W1 U6 _+ {0 {) N. L最终中国的这些科学家们科服了各种困难，完成了这一当时被认定是天书级别难度的工作。而这一成果，也被永远的镌刻在了中华世纪坛的青铜甬道上。
6 h8 L  o- Z; @7 _! G; m- Q3 F  h

8 A: D; F0 w' G/ ^1 p% }
4 n" ~5 L" w; u; @' j% m( e" 我国科学家成功破译人类 3 号染色体部分遗传密码 "。
人类基因组计划最终完成，花费超过了 30 亿美金，以及几千科学家十几年的时间，就完成了一个人的全基因组测序。
* k, D$ m, L! h这是为什么呢？因为当时运用的一代测序技术，就是又贵又慢。
; Y" C. Y0 X) }, Q1977 年 Walter Gilbert 和 Frederick Sanger 共同发明了第一代测序技术，也称为 Sanger 测序技术，包括双脱氧链终止法与化学降解法以及其衍生方法。这个方法的特点就是通量低，那相对的，成本就高起来了。
NIH 的估算，在 2001 年的时候，完成一个人类基因组的测序成本在 9526.3 万美金。
1 j% O; h6 E: Q* B  ^
5 a& I1 e/ G$ r9 B0 }7 u
- c4 |! u1 B  m7 o7 r
随后事情开始有了转机，二代做高通量测序技术横空出世，当时被给予了厚望，二代测序技术又被称为下一代测序技术，简称 NGS，这是对第一代测序技术变革性的改变，在测序原理、测序过程、适用范围及测序结果等方面存在本质不同。利用高通量测序技术，极大的提高了测序的效率以及降低了测序的成本。
而随着 NGS 技术的日益成熟，通量和准确性有也得以大幅提升，这也变相的促进了基因组学在临床上的应用。
. _' v8 Y% T/ g: o! ~3 z! h+ KNGS 时代，测序仪成为了这个领域的 " 光刻机 "，市场主要由罗氏、Illumina 和 Applied Biosystems 公司（后被 Thermo Fisher Scientific 收购）所垄断。彼时包括华大基因在内的中国大多数公司都处在整个测序产业的中下游，主要是从上游厂商购买测序仪，来完成测序工作。
6 R% M% q: ]' e' \到 2009 年的时候，人类全基因组的测序成本极大的降低，到达了低于 10 万美元的规模。
+ E; P/ C- i6 ?8 I8 [这一数字极大的刺激了整个市场，华大基因在 2010 年从 Illumina 购买了 128 台测序仪 Hiseq2000，一举成为全球最大基因测序机构。这是华大最大的一次采购，要知道在此之前，华大一共也就 20 多台测序仪。


' ^) \) f, L* N- w; r0 H3 H, C/ j
8 G' P% J8 s( V$ f& r* lHiSeq 2000 的运行通量达到 200 Gb 的序列数据，读长为 2 × 100 bp，费用低于 1 万美元；
# x6 p8 D; c, U) ]6 S0 V# K这笔采购单也成了 Illumina 有史以来最大的一笔订单，凭此时机，Illumina 成为基因组测序高通量时代的霸主。
然而就像芯片技术一样，这种合作的蜜月期并不长，国外厂商开始逐渐的卡中国测序产业的脖子，比如 Illumina 开始宣布配套试剂每年涨价 4%。对于一些设备维修开始各种拖延，拒绝提供华大需要向国家提交的设备注册审批信息。甚至比如我们想把测序仪从一个实验室搬到另一个实验室都需要 Illumina 的审核，不然私自搬动造成的所有问题 Illumina 都一概不负责任。
7 [1 L) B3 n5 A8 l, k+ q2 Z: r这种卡脖子的局面，一直到 2013 年才出现了转机，华大在 2013 年收购美国的测序仪公司 Complete Genomics ，中国的基因测序产业才开始真正布局上游产业链。当年的收购案背后的故事可以写一本书，非常的惊心动魄，大家可以想想，中国一家公司去逆向收购美国的一家生物高科技公司，遭遇的阻力是来自于各方面的，除了美国同行以外，其中的阻力甚至包括了美国政府。
然而在即便收购成功后，局里局外的明争暗斗也没有停。
6 [3 w5 A+ w8 N接下来，在收购 CG 的 2 年后，也就是 2015 年，华大推出了第一款国产测序仪 BGISEQ-500 ，将一个人的全基因组测序价格压低到了 600 美元。这是人类基因组测序价格首次下降到 1000 美元以内。
7 T5 z4 H' a# _' C! P. W
( O+ r' P6 W4 [+ b
; e* Q) E3 V- o8 i; r9 L! P: n& q  L
5 y% S8 }8 ^9 B  e  i2 ~在 2017 年，Illumina 推出 NovaSeq 系列基因测序仪，其中 NovaSeq 6000 系统的全基因组测序通量可以达到 6 Tb，成本也降低至 1000 美元以下。
接下来的一段时间，测序的价格一直在 1000 美元这个区间浮动，我还记得在 2018 年未来科学大奖的现场见到李凯院士的时候，他得知我来自华大以后，第一句问的我就是，你们什么时候可以把测序价格压倒 100 美元以内？我当时被问住了，我只能说我们现在努力的向这个方向发展，预期未来 5-10 年可以实现。
我当时知道的数据是，华大尝试把测序成本压到 1000 人民币左右，也就是不到 200 美金。
3 Y1 S( t& j; y而什么时候能压倒 100 美金以内，真的说不好。
1 _+ t0 J, a% t: ~因为随着 NGS 相关技术的发展，想要进一步压低测序成本也变得越来越难来了。这就跟一个差生从 10 分提升到 60 分的难度对比一个好生从 98 分提升到 99 分一样，越往后越难以提升。
在 2021 年的时候，在华大一份公开数据显示，当时中标的一个全基因组测序项目的单价是 1348 人民币，已经低于了 200 美金。在 2022 年 9 月，Illumina 发布 NovaSeq X，只需 200 美元即可完成单例人类全基因组测序；2023 年 1 月，Element 宣布 " 即便桌面级的测序仪也能享受 200 美元基因组的低成本测序解决方案 "。
可以说在几家卷王的竞争之下，全基因组测序的成本从 1000 美元的争夺进入了 200 美元。
在测序仪科研上的竞争同时，Illumina 也在发起各种专利战。华大从被迫应战，也逐步发展到了主动出击。
: ]- Y5 S8 ?' w7 V5 m( J( e自 2019 年开始，Illumina 及其子公司在中国境外对华大智造发起了多起专利诉讼，而华大也开始在专利战中开始反击，在去年 5 月，华大智造宣布赢得了对 Illumina 专利诉讼，并获赔 3.34 亿美元，这是历史性的一个突破。
/ O! k# F1 H/ s$ m7 K( L2 ^. `今年 2 月份，华大智造发布超高通量测序仪 DNBSEQ-T20 × 2，该产品同时刷新了业内通量和单例成本纪录。根据官网描述，DNBSEQ-T20 × 2 可以支持 6 张载片同时运转，每年可完成高达 5 万人全基因组测序，且单个人全基因组测序成本降至低于 100 美元。

% p# a+ G& o6 I2 `7 w! o& H- ?" r

/ z- Z' y' m* b: k0 f华大正式的把全基因组测序价格拉入了 100 美元的区间内。
看到这里可能很多人好奇，全基因组测序，为什么对 100 美元这个价格值得关注。
4 n  M1 C7 H2 ^8 t一项技术，能否广泛运用，价格是重点因素之一。比如基因测序在上亿美金的年代，除了科研，这技术没有任何个人用的起。
8 L; z4 z7 s1 H9 D  X: q在 10 万美元的年代，大家熟知的做过个人基因组测序的名人，就有了乔布斯。
% J1 w" P, d7 ?7 O& @: |; U9 x; g/ f而当这个技术降到 1000 美元的时候，已经开始广泛的在临床上，尤其是罕见病，肿瘤等重症患者中运用。医院里边医生已经可以直接跟患者说，你这里需要做一个测序来确诊。
而当这个技术降到 100 美元的时候，甚至可以做到全民覆盖，包含如日常体检项目之中。这并不是美好的设想，阿联酋已经启动了全球首个 " 全民基因组计划 "，顺便一提，合作方也是华大基因。
7 E/ G& ?" n6 n, _( H1 R/ \我们可以看到，基因测序行业的发展，中国从尝试参与其中，到成为最大的下游生产商，到逆袭为上游的供应商，花了 30 多年的时间。未来我相信随着国产测序仪的进一步发展，我们国家也将进入全民基因组计划的成员，这对于每一个人的健康都将是息息相关。
来源：知乎

塘沽火星人

拼低价没用，高质量才是硬道理

晓寒妖妖

默默看了看华大基因的股票

一般小丑鱼

口罩卖到20元一个。