追问｜扎克伯格联手斯坦福研发的新疫苗要比mRNA强百倍？ ...

_不良法师_

·国家纳米科学中心研究员林耀新表示，该蛋白质纳米粒子疫苗属于蛋白亚单位新冠疫苗，其底层技术是成熟的，但由于该疫苗的实验目前还停留在动物实验阶段，未进入复杂的人体实验，所以对其进行任何确凿的定论都为时尚早，更无法断言这意味着新冠病毒即将消失。
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新冠疫苗又有新进展？
; Y" ]; {) l) \1 `9 W近日，美国陈-扎克伯格生物中心（Chan Zuckerberg Biohub）研究所和美国斯坦福大学的研究人员在预印本服务网站bioRxiv发文章称，研究出一种基于铁蛋白的蛋白质纳米粒子疫苗——Delta-C70-Ferritin-HexaPro（DCFHP）。研究者在此基础上联合氢氧化铝（alum）作为唯一的佐剂，形成了DCFHP-alum疫苗。
0 G, T, |& ?! r. h# G这项研究显示，DCFHP-alum疫苗可以在非人灵长类动物中产生强效、持久、广谱的中和抗体（由适应性免疫应答细胞分泌的一种可溶性蛋白）。虽然是基于最早的原始毒株序列进行设计，但DCFHP-alum疫苗却能在非人灵长类动物中，引发对SARS-CoV-2（新冠病毒）变种和SARS-CoV-1（SARS病毒）强大且广谱的中和抗体反应，并且持续时间可以超过250天。
论文题目及作者。图片来源：https://doi.org/10.1101/2022.12.25.521784

研究人员选取了年龄在3~9岁的10只雄性恒河猴，并把它们分成了两组（A、B）。首先在第0天同时对两组恒河猴进行初次免疫，然后在第21天和第92天，分别给A组恒河猴和B组恒河猴接种加强针。根据加强免疫14天的评估，更晚接种加强针的恒河猴可以产生更好的中和抗体：平均而言，相对于A组，B组对不同变种的中和反应增加了约4倍。
在进一步研究中发现，所有的非人灵长类动物对原始毒株的中和抗体反应都持续了至少250天。同样的，B组的大多数动物对BA.4（奥密克戎亚变种病毒株）、BA.5（奥密克戎亚变种病毒株）和序列不同的SARS-CoV-1（SARS病毒）保持了可检测的中和效力，持续时间约为一年，其滴度通常高于A组。
6 v. E: S5 X" J- s3 L7 R5 m( _  U; q; {. W同时，为了明确DCFHP-alum疫苗是否可以作为每年接种的疫苗，研究人员在第381天，用第三剂DCFHP-alum给恒河猴打了加强针。结果显示，A组和B组的恒河猴都表现出强烈的免疫反应。以A组为例，对原始毒株、BA.4/BA.5、SARS-CoV-1和BQ.1的中和抗体滴度（衡量抗体有效性的一个重要指标）分别约为10的4次方、10的3.5次方、10的3次方和10的3次方。
7 W7 D1 X3 q+ G0 `据此，有解读文章认为，该疫苗可以涵盖所有已知的新冠病毒变种，且以后一年打一次加强针即可，效果比mRNA疫苗强百倍，这也许意味着新冠疫情的结束。
  c4 }0 h$ J- T; V$ P! \7 }) [1 z两组恒河猴注射疫苗后体内中和抗体滴度对比。图片来源：https://doi.org/10.1101/2022.12.25.521784
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对此，澎湃科技连线了国家纳米科学中心研究员林耀新。他表示，该蛋白质纳米粒子疫苗属于蛋白亚单位新冠疫苗，与此前紧急获批的智飞龙科马重组新型冠状病毒蛋白疫苗属于同类。该疫苗的底层逻辑技术比mRNA疫苗技术研究时间更长，发展也更成熟。
6 O4 `2 s% z2 `+ K) h) [# T至于有文章分析认为其免疫效果胜于mRNA百倍，林耀新说：“这里的100倍应该是指该蛋白质纳米疫苗引起的中和抗体水平与之前文献报道的mRNA疫苗诱导抗体水平强100倍。但是，中和抗体水平从来不是评价一个疫苗好坏的唯一标准。要比对两种疫苗的效果，不仅仅看中和抗体诱导水平，而是要综合评价对突变株的特异性、预防突破感染能力、降低重症/死亡率、T细胞免疫水平、保护力持久时间等等。中和抗体水平比较，也需要科学地控制变量，进行对照试验。因为不同疫苗技术逻辑不同，注射方式以及注射剂量都会不同，该研究还未严格地进行横向比较，只是说250天时，还能从注射了该疫苗的动物身上检测到较高中和抗体，而mRNA疫苗在此方面的实验天数达到了180天，但这是在人体上检测的结果，后续的免疫效果数据并未披露。我是非常希望也非常期待他们能够在人体上获得具有这么好的结果。”
林耀新也表示，该技术的创新点在于将纳米技术和生物技术进行有效的整合应用。作者创新的将抗原和铁蛋白（一种广泛存在的储铁蛋白）进行融合蛋白设计，最后形成一个结构稳定的以铁蛋白为核Spike蛋白裸露在外的纳米结构。即把8个Spike蛋白（刺突糖蛋白，简称S蛋白，位于新冠病毒最外层，像一个个突起的“皇冠”）附着在铁蛋白上让Spike蛋白的结构更加稳定。另外，额外增加四个脯氨酸突变的设计稳定了Spike蛋白3聚体结构，更好的暴露出与ACE2结合的抗原位点刺激免疫反应。同时，该疫苗联合了氢氧化铝作为唯一的佐剂（DCFHP-alum），增加了中和抗体的浓度，延长了疫苗效果。
* }3 ^- I$ F8 ?0 a# a- ?" |& b林耀新强调，由于该疫苗的实验目前还停留在动物实验阶段，未进入复杂的人体试验，所以对其进行任何确凿的定论都为时尚早，更无法断言这意味着新冠病毒即将消失。
【对话】
新疫苗新在哪儿？
+ c7 A) A; R& U6 g6 C3 D- Z澎湃科技：DCFHP-alum疫苗的核心技术原理是什么？
! H  h* N. P8 {* ^  ~林耀新（国家纳米科学中心研究员）：目前新冠疫苗大致分为灭活疫苗、腺病毒疫苗、蛋白亚单位新冠疫苗和最近比较火的mRNA疫苗几类。蛋白质纳米颗粒疫苗就属于蛋白亚单位新冠疫苗。核心技术跟此前上市的智飞龙科马重组新型冠状病毒蛋白疫苗（CHO细胞）差不多。蛋白亚单位新冠疫苗，它的技术原理简单来说，是将新冠病毒的某个关键片段，整合到细菌、酵母、动物或昆虫细胞中，在体外大量培养，然后收集纯化蛋白后添加佐剂制成疫苗。像乙肝疫苗、HPV疫苗、带状疱疹疫苗等都是采用这一技术路线研发的疫苗。
澎湃科技：它与其他新冠疫苗最大的区别、最突出的优势是什么？
林耀新：该技术一个创新点在于将抗原和铁蛋白结合，形成一个结构稳定的融合蛋白。即把Spike蛋白（刺突糖蛋白，简称S蛋白，位于新冠病毒最外层，像一个个突起的“皇冠”）连在铁蛋白（一种广泛存在的储铁蛋白）上，形成以铁蛋白为核，8个Spike蛋白在外的纳米结构。这样的设计更容易被抗原递呈细胞摄取，提高免疫刺激能力。同时，该疫苗联合了氢氧化铝作为佐剂（DCFHP-alum），增加了中和抗体的产生，延长了疫苗效果。
! _8 y; K  V3 ~. q0 Z# ?其次，新技术对疫苗的储存条件也做出了改进。新疫苗的效力可以在超过标准室温的温度下，保持至少14天。这其实也得益于融合蛋白技术，更稳固的蛋白结构让蛋白对温度的耐受力更高了。
: i! a* D( u) s: ^0 h% e最后一点，就是此项技术对脯氨酸突变结构进行了优化设计。被广泛认为免疫效果较好的mRNA疫苗带有2个脯氨酸突变的S蛋白基因序列，而研究人员称蛋白质纳米颗粒疫苗又增加了4个带有脯氨酸突变的S蛋白基因序列，该疫苗共带有6个脯氨酸突变的S蛋白基因序列，增加了Spike蛋白3聚体稳定性。从蛋白结构来说，也使得病毒抗原表位（抗原分子上能够与抗体结合位点发生特异性结合作用，并决定抗原特异性的部位，主要是ACE2结合位点）能够得到充分的暴露，以此来增加免疫效果。
澎湃科技：该技术可否用于其他病毒疫苗研发？
+ q- g5 Q. R9 t9 M, E0 H4 @林耀新：这种以铁蛋白为载体，偶联其他相关抗原的思路和技术逻辑当然可以借鉴。但是每个抗原都具有其独特性，所以还需要视情况而定。
新冠病毒包含有四种结构蛋白，它的病毒结构是比较单一的，所以可以通过这种偶联其他抗原的方式生成疫苗或者是单一的都是做疫苗都是很好的，但是其他病毒，比如流感病毒，本身结构更加复杂，所以可能需要多价抗原结合蛋白的技术，因此疫苗研发不是一劳永逸的，还需要更多努力。
免疫效果比mRNA疫苗强百倍吗？
$ U7 a, e8 z( l/ ?6 Z: [* S澎湃科技：有人认为新疫苗所能引起的抗体反应，要比现有的mRNA疫苗强100倍，是这样吗？
& e8 B+ K/ U" C% u4 E林耀新：我认为得出该结论还需要经过时间考察。具体来说，我们衡量一个疫苗的免疫效果，是需要从多维度切入的，比如，面对病毒变异，表现如何？是否降低了重症率和死亡率，安全性怎么样？而该观点其实只是从“中和抗体滴度（GMT）”这一个指标入手来考虑疫苗效果的。
+ H: B9 [/ h& l8 _3 H$ X* o4 M当然，GMT是衡量疫苗效果非常重要的要素之一，只有该指标达到一定水平后，疫苗才能中和病毒，但是目前该技术还停留在临床前阶段，即动物实验阶段，未考虑到进入临床以及真正面世后，可能面临的病毒变异等问题。其实突破性感染（在完成疫苗接种超过14天后接种者的新冠病毒检测结果呈阳性）是我们一直未解决的问题，不管是mRNA疫苗还是蛋白亚单位新冠疫苗，都无法百分之百地应对变异后的病毒。
% r7 h2 g2 H8 s; r而且如果要比对两种疫苗的中和抗体水平，需要严格地控制变量，进行对照试验。因为不同疫苗技术逻辑不同，注射方式以及注射剂量都会不同，该研究并未严格地进行横向比较，只是说250天时，还能从注射了该疫苗的动物身上检测到中和抗体，但在人体上是什么样的还未知，而mRNA疫苗在人体中的实验天数达到了180天。
" ]( G  T8 ^- o$ ?; n4 \4 Y% E最后，我想说我们要正确地看待疫苗效果。疫苗不能百分之百地防感染，但是在降低重症率和死亡率方面发挥着重要的作用，所以我认为得出“此疫苗效果比mRNA疫苗效果强百倍”结论还是为时尚早，但我期待它能够给与我们很好地保护力。
澎湃科技：它可以涵盖所有新冠变种吗？
林耀新：这其实还是涉及到疫苗免疫效果的问题。其实就像我之前说的，疫苗的免疫效果都会随着时间的流逝和病毒的变异而衰退，此疫苗也不例外，说它免疫效果好，关键还是因为产生了非常高的中和抗体浓度，延长了疫苗效果时间，但是没有充分的临床数据和结论表明它真的能涵盖所有变种。
6 `1 I( m. R- e澎湃科技：该疫苗是否适用广泛人群，婴幼儿也可接种吗？
林耀新：这就涉及到疫苗安全性的问题，从理论上来说，该疫苗适用人群广泛。首先，它是蛋白疫苗，只提取病毒的特殊蛋白质结构，所以基本可以说是安全的，且作为常规儿童免疫计划的一部分，氢氧化铝佐剂的安全性在过去几十年中已经得到证实，并且也是婴儿疫苗常用的成分。按理说，可以对婴幼儿起到较好的保护作用。
* P; b' r* q9 [* |: p" y% q但是，该实验目前依然停留在动物实验阶段，人体是复杂的，不同婴幼儿体质也不同，这也是为什么疫苗推广要慎之又慎，所以我认为该疫苗的安全性还需要进一步考察。
澎湃科技：测试结果显示，DCFHP-alum的效力可以在超过标准室温的温度下，保持至少14天。该技术是否可以广泛应用， 扩大其他疫苗的储存时间？
$ c& b! y+ Y3 O林耀新：放宽储存条件一直是疫苗研发的核心目标之一，目前各个种类的疫苗都在研究增强疫苗对温度的耐受性。比如现在很多抗体都可以制成冻干试剂，在室温下保存，因为该疫苗属于蛋白疫苗，而相较于mRNA技术，蛋白疫苗的技术已经较为成熟了，所以它可以在储存条件方面更进一步，而mRNA技术还属于新兴技术，所以对其的研究还在不断发展中。至于该技术是否可以推广，不同疫苗差别是非常大的，还是需要进一步观察。
4 `% C6 u- ^' d它能终结新冠吗？
5 G5 [- o% q4 M* l. [/ o澎湃科技：有人认为该疫苗面世后，以后每年打一次加强针即可。你认为呢？
- v: [4 z* I! B$ i林耀新：我们需要辩证地看待此问题。首先我们要明确，定期打疫苗是为了增强人体免疫力，以此来应对病毒的各种变异，所以对于打疫苗的时间间隔，需要视情况而定，如果该病毒变异很快，可能需要半年打一次疫苗，如果该病毒没有变异，也许1~2年打一次即可。
' ?; c6 r3 c8 j  ~9 Z! h澎湃科技：你觉得大概还需要多长时间能面世？
林耀新：该疫苗的底层技术并不是一项新技术，所以总体来看它进入临床试验的条件是比较具备的，只要做到符合质量指控等具体要求，我也很期待尽快进入临床试验看看效果。
澎湃科技：也有人说研制成功的话，它可以取代现在面世的所有新冠疫苗，是这样吗？
林耀新：我觉得这不是取代问题，而是选择问题。不是取代了其他新冠疫苗，而是给公众多一种选择。就像前段时间研发出的吸入式疫苗，它也是提供了一种疫苗注射方式，而不是取代了注射式疫苗。从免疫效果的角度出发，目前来看，没有哪种疫苗的免疫效果是十全十美，一骑绝尘的，每个疫苗都有优势，也有风险，所以不太存在取代问题。
' U* _" e) s( M" @% Y! E  E8 W澎湃科技：这是否意味着新冠要被永久终结了？
) I3 ^! o1 J: U8 T* K3 C4 z4 i林耀新：当然不是。我一直在强调，该实验目前还在动物实验阶段，临床情况非常复杂，现实世界也在不断变化，新的变种也在陆续出现，谁都无法预测未来的病毒发展，得出该结论还是为时尚早。尽管我们国家已经把新冠作为乙类传染病进行管理了，我还是号召大家做好防护，避免感染。接种疫苗是最有效的一种方式，无论哪一种疫苗都能给予我们很好的保护力。我也期待有更多质量更好的疫苗和治疗药物出来，为人类的生命健康保驾护航。

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