统统吸入：“吸药”市场的国产替代

胡の图图 · 发表于 2022-12-21 12:48:51

新冠疫苗第四针，终于在12月14日这一天开闸。相关推荐接种方案中，出现了吸入式/鼻喷疫苗[1]；翌日，中国工程院院士钟南山在演讲中也向药监局建言：加速研发及审批鼻喷、吸入型疫苗[2]。
         实际上，今年下半年，吸入式/鼻喷类制剂新闻不断：9月，康希诺吸入式腺病毒载体新冠疫苗纳入紧急使用[3]，并于10月正式开“吸”；同月，由钟南山团队主持临床试验，健康元生产的雾化吸入抗生素妥布霉素吸入溶液获批上市，用于治疗支气管扩张症[4]；11月底，中国生物鼻喷式抗新冠单抗F61获批临床[5]；12月，万泰生物鼻喷式新冠疫苗纳入紧急使用……[6]
         欢迎来到吸入时代。
         杨景诒丨作者
         李拓丨编辑
         果壳硬科技丨策划
         吸入/鼻喷是新冠疫苗的新式剂型，但放在药物研发大行业来看，却非新鲜事物。不少激素、肽类和核酸药物，都能经鼻腔或口腔吸入，通过鼻黏膜和支气管，甚至经表面积大、易透性好的肺部，进而作用于全身，对治疗呼吸道疾病有更明显优势。
         1、吸一口吧，都在肺里了
         早在公元前1500多年前，古埃及人发现，把莨菪叶放在火烤过的石块上，吸入产生的烟雾，能够缓解呼吸困难。
         此后经历代医生的发明和改良，到在19世纪，吸入疗法已成为治疗哮喘的主要给药方式之一[7]。
         近年来，随着新药研发和给药技术的进步，吸入制剂不断发展壮大，成为一种体系复杂的剂型。
         我们如今所说的“吸入制剂”，是一种“药械合一”的产品，涉及药物学、吸入动力学、颗粒动力学、流体力学、表面科学和吸入器设计加工等多个领域的技术，壁垒极高。
         吸入制剂的应用可以分为两类：药物和疫苗。
         药物
         在药物领域，吸入制剂是呼吸系统用药的重要形式。
         国泰君安证券数据显示，自2013年以来，吸入制剂在中国呼吸系统用药的占比不断提升，到2019年达到33.1%，这些药物主要用于治疗哮喘、肺部感染、慢性阻塞性肺疾病等呼吸道疾病[8]。
         以哮喘为例，常见的哮喘药包括糖皮质激素、β2受体激动剂、抗胆碱药、抗组胺药和复合制剂五大类，均可制成吸入制剂。依据药物剂型的不同，还可以把它们分为气雾剂、粉雾剂和雾化吸入剂三种，不同的剂型在便携性、经济型、给药吸收率等方面各有优劣。

         阿斯利康、葛兰素史克和勃林格殷格翰是吸入制剂三巨头，在国内位居绝对垄断地位——市场份额占比一度超90%[9]。

         在呼吸道疾病治疗上，吸入制剂的技术已经相当成熟。近期，不少公司都在研发用于治疗新冠的吸入制剂。
         比如单抗。复旦大学吴艳玲团队发现，雾化吸入抗体能够把药物直接递送到肺泡，较注射给药的抗体浓度更高、副作用更轻。中国生物的重组全人源抗新冠病毒单克隆抗体鼻用喷雾剂（F61鼻用喷雾剂）则能在鼻黏膜上形成保护膜。当使用者遭遇新冠病毒入侵时，这层保护膜可阻止其与宿主细胞结合，特异性阻断新冠病毒入侵[5]。
         或者干扰素。今年2月，英国药企Synairgen的干扰素β吸入制剂（SNG001）Ⅲ期临床失败，公司股价因此暴跌84.11%。但还在一个月后，美国药企Eiger BioPharmaceuticals便带来了好消息——公司首创的III型干扰素IFNλ，Ⅲ期临床成功。
         若采用脂质纳米颗粒等递送技术，还能制成吸入式核酸药物，同样用于治疗新冠、肺纤维化等疾病[10]。
         作为一种痛苦更少、依从性更高的给药手段，吸入制剂也在一些非呼吸道疾病领域发挥重要作用，比如糖尿病和精神疾病。
         糖尿病方面，辉瑞在2006年推出了全球首款吸入胰岛素产品Exubera，但是因存在导致肺癌的风险，一年后停止销售。FDA在2014年6月又批准了一款名为Afrezza的吸入型任意怠速，用于成年Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病患者。这款药使用富马酰基二酮哌嗪微粒作为辅料吸附重组的人胰岛素。患者吸入Afrezza后，这些微粒会进入肺泡，并迅速溶入血液发挥作用，起效时间甚至比注射用的胰岛素更短[11]。
         但因研发门槛过高，到现在全球只有3款胰岛素产品获批上市，其余的几乎全部终止。

         精神疾病方面，四川普锐特、上海恒瑞、深圳康哲等公司均有精神安定类吸入制剂报产在审。

         疫苗
         与注射式疫苗不同，吸入式疫苗通过呼吸进入呼吸道和肺部，继而递送至全身，引发免疫应答。因疫苗在接种过程中途经呼吸道，吸入式疫苗与注射式疫苗相比，能引发黏膜免疫，在鼻子、口腔、气管等上呼吸道的黏膜中产生抗体IgA[12]。
         黏膜免疫能更有效地中和病毒，提供更好的保护。这一特性使吸入式疫苗非常适用于累及呼吸道的疾病。
         ClinicalTrials数据显示，全球多个组织已完成或正在进行吸入式疫苗的临床试验，这些产品的适应症包括新冠、过敏、流感、百日咳、结核病、RSV等，它们中最早的甚至可以追溯到2010年前后[13]。
         鼻喷式疫苗最早在流感领域实现商业化。国内有两款：阿斯利康的减毒活疫苗FluMist（香港地区）和长春百克的冻干鼻喷流感减毒活疫苗“感雾”；近几年，受疫情影响，新的吸入式疫苗研发适应证以新冠为主。全球多个国家都在从事吸入式新冠疫苗的研发，我们总结了主要的鼻喷/吸入式新冠疫苗研发与商业化进度——

         根据摄入方式的不同，我们可以把吸入式疫苗分为“雾化吸入式”和“鼻喷式”两类。
         前者是把疫苗先雾化成微小液滴，再通过口腔吸入呼吸道。
         康希诺的吸入用重组新型冠状病毒疫苗就是一种“雾化吸入式疫苗”，该疫苗在2022年9月4日获批，是全球首个获批的吸入式新冠疫苗。这种疫苗的剂量只有0.1ml，是注射式疫苗的五分之一，并且不需要预先分装，接种时“现用现雾化”，灌装进一次性塑料杯，还能克服疫苗玻璃瓶短缺的问题。
         后者的接种形式，与鼻炎患者常用的皮质醇激素类似。
         跟注射式疫苗相比，鼻喷疫苗把注射器的“针头”换成了“喷雾器”。把“喷雾器”对准受种者鼻腔，推动活塞就能完成接种。
         图片来源：微医[14]
         总结下来，无论新冠疫苗，还是流感疫苗，鼻喷式疫苗是目前吸入式疫苗研发的主流。
         2、好吸吗？这可是外国药
         前文已经提到，吸入制剂设计多学科技术，技术要求极高。具体来说，有研发和生产两个壁垒。
         研发壁垒
         吸入制剂的研发壁垒，主要体现在处方设计和装置设计两个方面。
         吸入制剂由主药和辅料构成，依据其剂型不同，辅料也大相径庭——比如气雾剂是利用抛射剂的压力把药物喷出去，因此抛射剂的选择至关重要，而粉雾剂则对药物粉末的含水量、流动性和颗粒细度的要求更高。即使轻微改变主药和辅料的配比，也会显著影响吸入制剂的稳定性和均一性[8]。

         完成处方设计后，还要根据制剂特点，研发吸入装置。要严格控制阀门输送和剂量计数器，以保证制剂粒径分布均匀、剂量具有可重现性。

         以粉雾剂为例，干粉吸入给药技术研发商畅溪CEO陈东浩认为，粉雾剂迟迟难以国产替代，实际上是因为国内公司对它的认识度不够。粉雾剂是“药械合一”的产品，对吸入制剂的研发应该贯穿药物研发的过程，而国内公司大多将制剂和吸入装置当作两个产品单独研发，自然做不出来[15]。
         生产壁垒
         生产吸入制剂设计大量的创新工艺，包括共悬浮技术、气流粉碎技术、喷雾干燥技术、超临界流体技术、超声波结晶技术等。
         共悬浮技术是利用低密度多孔磷脂微粒吸附不同密度的药物，提供稳定、均匀且易于分散的悬浮制剂，保证递送剂量稳定，提高肺内药物沉积比例。布地奈德等各种混悬液就采用共悬浮技术——将药物附着在3μm的磷脂颗粒上，便于吸入患者的小气道里，将药物递送至肺部。
         但我国微球脂质体仍处于起步阶段，大部分产品都依赖进口。国内从事脂质体制剂研发的，只有石药集团、绿叶制药、北京泰德等数家公司[16]。
         超临界流体技术是一种能在增加制剂流动性的同时，保证溶质具有较大溶解度的技术，而超声波结晶技术则可以控制药物结晶特点，制备满足颗粒大小、形状、结晶度、晶型等特定要求的药物结晶。这两项进技术国内均有团队打破国外垄断，但是在产业应用方面仍然进度较慢。
         雾化吸入剂的生产门槛虽然比气雾剂和粉雾剂更低，但其雾化设备的生产门槛更高。
         尤其是雾化吸入式的疫苗。因单剂疫苗的容量只有0.1毫升，因此在制备这种疫苗时需要针对性研发微量雾化技术。
         2021年8月，有多篇文章称维力医疗掌握名为“磁致伸缩高频震荡”的微量雾化技术，并宣称该技术可用于雾化吸入式疫苗。但该宣传更像是“炒股行为”——在回答投资者提问时，维力表示，“公司现有雾化产品不能用于雾化吸入用腺病毒载体重组新冠疫苗”，也“未和相关疫苗生产厂家合作关于定制吸入式疫苗用雾化器事宜”[17]。
         克威莎雾优上市后，康希诺宣布采用爱尔兰医疗科技公司Aerogen的振动筛网雾化技术——让药液在一张特制的钯合金网上，通过高频振动产生细小的雾粒。

         图片来源：康希诺官网[18]
         3、是时候吸口“国产仙气”了
         中国人口基数大，吸入制剂市场规模也相当可观。
         华泰证券数据显示，2019年国内呼吸吸入制剂市场为102亿元，到2029年将达到521亿元，年的符合增长率达10.5%[19]。若将用于糖尿病、精神疾病和疫苗用的吸入制剂考虑在内，其市场份额还会更高。
         2020年12月，国家药品监督管理局药品审评中心发布《经口吸入制剂仿制药生物等效性研究指导原则》，国内吸入制剂行业开始加速国产替代。以健康元、正大天晴为代表的药企，已开始在部分药物上实现国产替代，只是因上市时间较晚，市占率仍远不及三家外企巨头。
         另外在一些领域，国内公司也已实现反超。
         健康元自研的改良型新药妥布霉素吸入溶液于2022年11月上市，成为全球首个支气管扩张适应证的雾化吸入制剂。而北京泰德的TDI01也正在进行Ⅰ期临床，有望成为全球首个用于尘肺病的吸入制剂。
         “国产的仙气”总有一天会比欧美的更好吸。
         References：
         [1] 关于印发新冠病毒疫苗第二剂次加强免疫接种实施方案的通知 2022.12.14 http://www.nhc.gov.cn/xcs/zhengcwj/202212/acd8ba68d934488983909e81642dc337.shtml
         [2] 钟南山最新演讲：感染一次等于打一次疫苗、毒株不存在“北强南弱”、无症状感染者基本无“后遗症” 2022.12.15 http://www.nbd.com.cn/articles/2022-12-15/2596134.html
         [3] 康希诺生物股份公司关于吸入用重组新型冠状病毒疫苗（5型腺病毒载体）作为加强针被纳入紧急使用的公告 2022.9.5 http://static.cninfo.com.cn/finalpage/2022-09-05/1214532542.PDF
         [4] 健康元药业集团股份有限公司关于获得妥布霉素吸入溶液药品注册证书的公告 2022.10.15 http://static.cninfo.com.cn/finalpage/2022-10-15/1214791800.PDF
         [5] 重磅 | 预防用新药！抗新冠单抗F61鼻用喷雾剂获批临床 2022.11.28 https://mp.weixin.qq.com/s/qe_6hBqc02CtovnWC9e8Kg
         [6] 北京万泰生物药业股份有限公司关于鼻喷流感病毒载体新冠肺炎疫苗被纳入紧急使用的提示性公告 2022.12.6 http://static.cninfo.com.cn/finalpage/2022-12-06/1215281548.PDF
         [7] 白澎, 孙永昌. 吸入疗法的历史(一) [J] . 中华结核和呼吸杂志,2013,36 (7): 555-556. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2013.07.026
         [8] 医药之吸入制剂行业深度报告：百亿蓝海，优质赛道需精选好马 2021.1.12 https://www.vzkoo.com/read/dd23cf37ae4512c4ae2ee4c79820c919.html
         [9] 国产替代率仅10%？吸入制剂百亿市场格局加速改变 2021.9.39 https://mp.weixin.qq.com/s/gWq8W0RHDA5gr9nIM1e47g
         [10] Rotolo, L., Vanover, D., Bruno, N.C. et al. Species-agnostic polymeric formulations for inhalable messenger RNA delivery to the lung. Nat. Mater. (2022). https://doi.org/10.1038/s41563-022-01404-0
         [11] Afrezza吸入式胰岛素治疗1型糖尿病，了解一下？2018.6.26 https://mp.weixin.qq.com/s/8mT-wnfm80tg1WZOq658mA
         [12] 黏膜免疫实践中：国内又一吸入式新冠疫苗获批紧急使用 2022.12.5 https://www.guancha.cn/politics/2022_12_05_669914.shtml
         [13] ClinicalTrials https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=Inhalation+vaccine&cntry=&state=&city=&dist=
         [14] “网红”鼻喷流感疫苗使用说明 2020.10.1 https://bbs.guahao.com/topic/koBtb157755153995366402
         [15] 百亿吸入剂市场被外资药企垄断，畅溪医疗如何成为中国吸入给药行业领头羊？2018.1.11 https://www.vbdata.cn/37560
         [16] 国内微球/脂质体制剂研发企业竞争格局分析 2020.1.30 https://news.yaozh.com/archive/28364.html
         [17] 维力医疗董秘回复 2021.8.10 http://stock.stockstar.com/RB2021081000001288.shtml
         [18] 康希诺官网 https://www.cansinotech.com/html/1///179/180/1113.html
         [19] 冉冉升起的呼吸制剂明星 2019.10.15 https://crm.htsc.com.cn/doc/2019/10710101/dcfc560c-7cef-4a8e-b0a7-de20d6cda836.pdf

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