13岁的Moderna，亟需下一场新冠式的胜利

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            图片来源@视觉中国
            文 | 同写意，作者｜苗三岁，编辑｜于靖
            不得不承认，新冠疫苗的成功，为mRNA技术发展带来了一大波“流量”，也让诸多药企一夜翻身。
6 T. c3 t- }; Z. m# C- |            以Moderna为例，2021年财年，仅靠一款商业化产品Spikevax，Moderna就成功扭转长年的亏损，净利润高达122亿美元，同比增加1733.33%。
            但两年过去，Moderna的高光时刻渐渐淡去。随着新冠疫情的式微，3月初，德意志银行将Moderna的目标价由225美元下调至200美元。德意志银行认为，下调是考虑到加强针需求的下滑，以及近期好坏参半的流感疫苗临床数据，加之Moderna在大流行后恢复可持续盈利的途径也并不明朗。
            换赛道已经没有什么秘密可言。就连创下千亿营收的辉瑞，也早在物色下一个爆款，踩着新冠红利的Moderna似乎没有理由说“不”。
' ]1 w0 x4 ~/ M% v/ a( N/ i            问题是，转身成功的几率有多大？mRNA技术的概念无疑诱人，但我们能够在多久看到Moderna关于肿瘤、RSV、流感等方面的其他产品？
& E% y6 A0 p3 z; t            01 巨头的内忧外患
            2月下旬，Moderna披露了其2022年财报。过去一个财年里，Moderna总共收入193亿美元，其中产品销售额184亿美元，同比增长4%。
, m" _/ C% V. A' X            虽然数字还在上涨，但原因值得玩味。Moderna在财报中解释，这种增幅主要是由于Spikevax的提高售价所致。实际上，这一策略也被辉瑞所考虑。
2 Y1 V# p! ~! h            美国卫生与公众服务部去年就预计，2023年1月，用于购买和分发新冠疫苗的联邦资金将会彻底耗尽。这也意味着，相关服务将不得不转向商业市场。早些时候，辉瑞透露，其mRNA疫苗每个成人剂量的收费在110美元至130美元之间，而Moderna讨论的商业市场售价则在64美元至100美元之间。
            Moderna首席商务官Arpa Garay声称，Moderna已经做好了向商业市场过渡的准备，但这些设想能在多大程度变现，还有不少未知数。
( B) b% N7 s, ?9 S            即使是政府买单的2022年，Moderna过得也并不理想。受普遍“延迟交货”等各种因素的影响，Spikevax的销售额就已经每个季度连续下降，2022年第三季度销售额为34亿美元，同比下降了35%。
1 s! o! ~8 p( F            来自Third Bridge的分析师Lee Brown表示，2023年Spikevax预期销售额可能只有81亿美元。
& ^0 [7 D4 s8 V9 K6 ]% G' Q- @            Moderna自己则更悲观，根据它的估计，Spikevax在今年的销售额也仅为50亿美元，不及去年的三分之一。最新的财报中，这家巨头还提到正面临的来自新冠产能过剩和产品库存积压的问题。
            具体来说，相关的库存损失费用达到了13亿美元，还有预计在使用前超过其批准的保质期的产品，确定采购承诺和相关取消费用的损失为7.25亿美元，未充分利用的生产能力和相关组织合同费用约为7.76亿美元。
            增量市场的渐渐萎缩的同时，关于外部竞争的摩擦也不断升温。
            2022年2月，Arbutus在美国特拉华州地区法院起诉Moderna，指控后者通过销售Spikevax侵犯其LNP专利。次月，Alnylam也加入起诉Moderna侵犯权利的阵营。到同年8月，Moderna不甘示弱，在马萨诸塞州起诉辉瑞和BioNTech侵犯其三项专利，结果将于明年4月公布。
            如果加上CureVac对BioNTech提起的诉讼，围绕mRNA赛道的专利战已经覆盖了主要的巨头。各家的利益之争虽然不会立马尘埃落定，但也不得不令Moderna疲于应付。
5 V/ @4 X+ {# E" ]6 E3 o9 Y: }% q            在2022年财报中，Moderna披露了6.04亿美元的第三方特许权使用费，其中，4亿美元用于向国家过敏和传染病研究所（NIAID）支付12月签署的一项新的含特许权使用的许可协议。尽管表面看起来和和气气，但合作的二者曾因为Spikevax专利申请的发明人问题，一度闹得不可开交。
/ O; O0 m7 O& h1 ^/ E            另外，根据媒体报道，Moderna与NIAID虽然签署了支付许可费的协议，不过相关纠纷依然在继续。
2 v& y' C+ ]; r7 D5 t& B            02 BD未来：mRNA下半场
; G% {7 h  ?% O6 e- S3 L            根据Moderna首席技术运营和质量官Jerh Collins的说法，摆在Moderna的问题是，自身应该如何寻求加速发展。
            Moderna选择之一，是将目光转到肿瘤领域。2022年10月，默沙东行使选择权，与Moderna共同开发和商业化mRNA-4157/V940，用于高危黑色素瘤患者的辅助治疗。基于KEYNOTE-94的临床数据，2月，该疫苗被美国FDA授予突破性疗法认定（BTD）。
            在黑色素瘤患者中，与帕博利珠单抗单药治疗相比，该疫苗联合帕博利珠单抗治疗组使患者的复发或死亡风险降低44%，达到无复发生存期（RFS）的主要终点。
! s6 W, u% `* R: K# H1 H            这两家公司预计，今年还会启动该疫苗的III期临床研究，并快速扩展管线至其他瘤种，包括非小细胞肺癌。为了迅速推进项目的进展，在MNC和Biotech普遍裁员的洪流中，Moderna选择扩招，增添了2000个新工作岗位。
: l, v6 x+ O. _            当然，除了肿瘤管线，2010年成立的Moderna早就瞄准了传染病、罕见疾病和自身免疫性疾病等领域。在后新冠疫情时代，Moderna希望从这些候选管线中，找到下一个重磅产品。
                        
            跟也在新冠中掘金的辉瑞不同，Moderna的策略更偏向早期，而非买更为成熟的产品。除了前文提及的与默沙东的合作，Modern过去几年还有不少行动。
            2021年8月，Moderna宣布建立Moderna Genomics来追赶前沿疗法，其愿景是利用Moderna在mRNA和脂质纳米颗粒技术方面的专长，进行大型、复杂的基因组编辑。次月，Moderna与AbCelera达成协议，共同开发mRNA编码的抗体疗法。
            2022年11月，Moderna分别达成两项布局。
/ F/ }8 l. a7 n6 B* Y5 Z$ p# I- v            一方面，Moderna联手Metagenomi，结合各自mRNA平台与LNP递送技术、新型CRISPR基因编辑工具，推进新的基因编辑系统在人体内的治疗应用。另一方面，Moderna通过与诺纳生物订立授权及合作协议，获得了后者全人源重链抗体平台HCAb，以此研究及开发基于核酸的免疫疗法。
            刚过去不久的2月，Moderna又看中了Life Edit的基因编辑平台。根据新闻稿，双方将共同开发下一代基因编辑疗法，尤其是尚未满足的罕见遗传病和其他领域疾病。
            形象地看，Moderna的BD，如同在一座名为mRNA的小岛上“填海造陆”。Moderna试图借助手头的资金，打通mRNA相关产业链的上下游，从因偶然的新冠成为的“mRNA大厂”，蜕变为彻底的“mRNA强厂”。
3 W* A- t7 L0 a) h/ ]' F7 M* D, u            03 技术创新的另一面
( w: N5 p- _, U            3月6日，Moderna总裁Stephen Hoge在行业会议上透露，该公司正寻求肿瘤疫苗mRNA-4157的加速批准。
/ M9 G- y8 t% ]' B! J1 I            作为一款个性化肿瘤疫苗，mRNA-4157靶向患者的特异性突变，编码最多至34种新生抗原。通过激活肿瘤新生抗原的特异性T细胞，mRNA-4157可以杀伤肿瘤细胞。结合BTD与披露的II期数据，mRNA-4157的赢面似乎颇大。
" l. l- j, h7 V, i            肿瘤疫苗，尤其是治疗方面的肿瘤疫苗一直都是令人向往。而最近一次与之相关的预言，发生在去年10月，BioNTech创始人宣称，其肿瘤疫苗有望2030年前推向市场。
            对于这种加速度，mRNA技术当然功不可没。相较其他类型疫苗，mRNA疫苗可同时传递多种抗原，激活体液和细胞介导的免疫应答。众所周知，靶向肿瘤抗原是疫苗发挥作用的前提，如果疫苗选取的肿瘤抗原免疫原性或特异性不够强，那么就很难取得成功。
) R. J1 I( W# k) D4 t            2010年，Sipuleucel-T成为首个被FDA批准的治疗性肿瘤疫苗。从数据上看，患者的中位生存期只延长了4.1个月，代价却是超过9万美元。由于缺乏可行的支付策略，开发公司Dendreon最终在2015年破产。
            鉴于mRNA技术具有无感染风险、研发周期短、免疫原性强以及易于批量生产等关键优势，Moderna早在2015，就有了开发KRAS疫苗的想法。到2017年底，Moderna推出编码G12C、G12D、G12V和G13C突变体抗原的候选疫苗mRNA-5671，该项目于2019年推进到I期临床。
            有意思的是，2022年2月，合作方默沙东则将mRNA-5671的权益全部退还给Moderna。考虑到KRAS小分子药物的先后获批，默沙东的撤退是否暗示了mRNA-5671的数据不佳？
2 \+ \+ t1 c! I            除了抗肿瘤，Moderna还将希望寄托在RSV、流感等抗病毒，同样是众多巨头涌入争夺的市场。
8 R' z+ E, m; ]# @            1月，Moderna宣布其靶向RSV的mRNA-1345 III期临床达到主要终点。数据显示，该疫苗预防RSV相关下呼吸道疾病的效力达到83.7%。随后，FDA授予其BTD，用以预防60岁以上成人罹患呼吸道合胞病毒相关下呼吸道疾病（RSV-LRTD）。
            但2月的另一项数据，则又给mRNA技术路线打上一个问号。根据Moderna公布的流感mRNA疫苗III期临床中期分析结果，mRNA-1010没有展现出相对传统灭活疫苗的免疫原性优势。这种半斤八两的效力，其实在早期临床也能看到。
2 p, E5 s4 x) ^- Q# q/ u1 L( ]            mRNA-1010还在III期临床里，坐实了公众对mRNA疫苗普遍诟病的一点：副作用更多，或者说反应原性更大——mRNA-1010不良反应比例达到70%，而灭活流感疫苗为48%。
            业内人士分析称，mRNA-1010的定位困局，其实和Moderna在新冠疫情以前做疫苗时遇到的是类似的，那就是很多现有的传统疫苗并不差，为什么要换成mRNA来做，或者换成mRNA能带来什么好处？说到底，mRNA疫苗只是利用mRNA来递送药物。可是疫苗的成功，却绝不是仅靠递送技术。
8 I3 ]; m! m" ~1 `            即使是mRNA疫苗大显身手的新冠领域，这种成功也离不开其它两个关键因素。首先，新冠感染人体细胞高度依赖刺突蛋白，人体又能对刺突蛋白形成极好的免疫反应。其次，稳定抗原结构的疫苗设计突破，让新冠疫苗的免疫反应获得优化。
* C. h6 s  E) r# V/ l, Q5 |            除了新冠mRNA疫苗，其他技术路线同样显示出不亚于前者的免疫反应强度，也侧面佐证了mRNA技术绝非有效疫苗的唯一通路。
8 S% {6 |* z2 u! a  `            新技术如何突破瓶颈拓展到其他领域，如何衡量获益与成本，这些将是长久摆在包括Moderna在内的创新药企面前的大哉问。
) k* B+ ]8 r1 X. ?2 |/ O. G6 R. m            参考资料：
            1.As commercial COVID pivotlooms, Moderna logs $2.8 B in demand-related expenses；FIERCE PHARMA2.Pfizer, Moderna set to tangle in COVID vaccine patent trial next April: reports；FIERCE PHARMA3.新冠疫苗专利之争再升级，辉瑞/BioNTech要求判决Moderna主张无效；同写意4.Moderna vs 辉瑞：那些从新冠淘金的药企，如今在买什么？；同写意5.mRNA疫苗技术&难点全梳理；国金证券6.mRNA疫苗抗癌，从Moderna公司的KRAS疫苗说起；医药魔方7.如何看待mRNA肿瘤疫苗？；同写意8.差异化才是突破之道 | 对话新合生物潘有东：如何抓住mRNA肿瘤疫苗机遇？；同写意9.2030年前肿瘤疫苗或将问世，那么“肿瘤疫苗”到底是个啥？；新浪新闻10.竞逐RSV疫苗，Moderna获突破性疗法认定，GSK辉瑞暂时领先，赛诺菲另辟蹊径；新浪新闻12.Moderna的流感疫苗证明了不是换成mRNA就会是更好的疫苗；y博的科普园地13.呼吸道合胞病毒(RSV)mRNA疫苗！莫德纳mRNA-1345启动关键3期临床研究：用于60岁及以上老年人群!；生物谷