突破海外专利坚壁，中国 CRISPR 技术的下一步是？

塘沽火星人

生物医药作为典型的知识产权密集产业涉及持续技术创新，历来是专利侵权纠纷的高发地。疫情期间，Moderna、Arbutus、辉瑞曾因为 mRNA 疫苗官司打得有来有回，在资本热度居高不下的基因编辑领域更是如此。
日前，FDA 接受了 CRISPR 基因编辑疗法 exa-cel 治疗严重镰状细胞病 ( SCD ) 和输血依赖性 β - 地中海贫血 ( TDT ) 的生物制品许可申请 ( BLA ) ，同时授予其治疗 SCD 的优先审评资格。据悉，这是 FDA 受理的首个 CRISPR 基因编辑疗法上市申请，这意味着 exa-cel 有望成为首个获批的 CRISPR 基因编辑疗法。
自诞生之日起就存在着专利争议的 CRISPR 技术至今已撑起超 30 亿美元的全球市场规模，围绕着 CRISPR 系统、Cas 酶、gRNA、PAM 等相关技术，中、日、美、澳等国已展开专利布局。
十年纠纷尘埃落定
) g' Q) u+ U) c6 [作为最新一代基因编辑技术，CRISPR-Cas9 因简便、高效、低成本、易上手的特征在短短几年内风靡全球，成为当今最主流的基因编辑工具，其背后涉及的专利价值已达上亿美元。散发出医学圣光的同时，CRISPR-Cas9 专利也成为相关利益者争夺的目标。
5 u* r4 J: E/ j/ Y* h* T2 b故事要追溯到 2012 年，加州大学伯克利分校教授 Doudna 和瑞典于默奥大学的教授 Charpentier 发表了一篇里程碑式的论文，成功解析了 CRISPR/Cas9 基因编辑的工作原理，二人借此斩获了 2020 年的诺贝尔化学奖。同年，麻省理工学院教授张锋率领团队提交的研究手稿也证明 CRISPR-Cas 系统可以作为基因编辑的工具。与前者不同的是，张锋成功编辑了人类和小鼠的真核细胞，这是开发人类药物的关键。
% j6 \9 g" a9 f$ r6 L2013 年，双方分别向美国专利商标局 ( USPTO ) 申请了 CRISPR-Cas9 的相关专利。张锋通过加速审查机制在 2014 年 4 月成功获批，而比张锋早了大半年的 " 诺奖团队 " 递交的申请彼时仍在审查之中。
自此，双方对于专利权的归属的分歧开始被摆上台面，诺奖团队认为自己的论文发表在先，并先行提交了申请，理所应当成为专利的所有者；而张锋团队则阐明自己的研究进度在诺奖团队发表论文前就已领先，通过率先完成研究证实了自身专利的有效性。
( l/ T( m, Q' j  {2 I1 s2016 年 1 月，诺奖团队及其相关高校联合向 USPTO 提出上诉。次年 2 月，USPTO 作出裁决，认为张锋团队的专利主要针对真核生物中 CRISPR 技术的使用，并不侵犯 CVC 团队早先的专利申请。
) ]' c5 r9 S. a1 C* M此后，诺奖团队接连又发起 3 轮上诉，耗时约 5 年，均以张锋团队被裁定拥有将 CRISPR 技术用于真核细胞的优先专利收尾。
: E( v% I9 j% {+ t* J4 D2022 年 2 月 28 日，USPTO 就双方关于 CRISPR 专利的争议作出最终裁定：张锋团队拥有在真核细胞中使用 CRISPR 基因编辑技术的专利，为期数年的 CRISPR 专利之争终于划上句号。这意味着 Charpentier 创立的 CRISPR Therapeutics 等相关公司若要将该技术用于人类治疗，必须获得张锋团队的专利许可。
$ D7 \- X: @2 v) ~/ T2 G) K 美国抱团输出、中国困于本土
数据显示，截至 2021 年 2 月，全球 CRISPR 技术相关专利族已超 4000 项。中国是 CRISPR 专利布局最多的国家，相关专利数量超 2000 项，美国次之，二者是关注度较高的 CRISPR 技术争夺市场。
7 P4 M, u' {0 ?! [; @CRISPR 相关专利技术应用领域主要集中于医学、农业和工业领域；其中，医学是最大的应用领域，其专利产出量约为工业和农业领域专利数量的总和。美国的 CRISPR 相关专利近 1/2 应用于医学领域，工业和农业应用各占 1/4。在中国，CRISPR 在医学领域应用专利高达中国相关专利总量的 2/3，农业与工业领域合计占比 1/3。
% a, t# F, y* A4 w8 H( T在 CRISPR 相关专利的申请人中，美国的麻省理工学院、哈佛大学以及张锋曾经所在的博德研究所专利申请数量居全球前三，且多为共同申请，三者合作紧密度极高。此外，张锋创立的 Editas Medicine、Charpentier 创立的 CRISPR Therapeutics 分别位列第 6 与第 9，通用医疗集团专利申请数量位列第 7。
中国科学院也具备较强的研究实力，申请量位列全球第 4；其中，中国科学院的遗传与发育生物学研究所等 10 多家科研院所均有申请 CRISPR 技术相关专利。不过，中国科学院的各研究单元多属于单兵作战，合作关系为弱相关。
类似地，美国、欧洲专利局、韩国、澳大利亚、日本的 CRISPR 技术相关专利的发明人均由多个研发团体构成，且研发团体边界清晰，易分辨；每个研发团体存在 1-2 位核心人物，并围绕核心人物构建了多个相互关联的小研发团队。这些国家的研发团体之间构成交叉网络合作关系，合作关联性强；而中国的 CRISPR 相关专利发明人出现频次较为平均，在 CRISPR 方向的研发团队呈散乱状态，研发团队界限不清晰，未出现领军型的核心研究者或研究团队，国内合作研发和国际合作研发均呈弱相关。
1 P2 ]* \# R3 `在流向方面，美国是最大的专利来源国，在其他国家的专利布局量大，整体呈现技术对外输出。美国近 12% 的 CRISPR 技术申请世界知识产权组织或欧洲专利局，进而达到多国保护目的。
中国是最大的专利受理国和全球技术输入国，其他国家在中国的专利布局量较大。中国受理的专利 90% 来自国内，大部分技术集中在本土化保护，并未走出国门，尚未形成有效的国际布局。
- r1 c; R* j$ L" \6 i 构建全球专利护城河
. F; p5 p% q# Q8 u: v近年来，国内对于 CRISPR 的研究屡获新进展，研究方向主要包括对 CRISPR 应用领域的拓展、对 CRISPR/Cas9技术的优化以及对 CRISPR/Cas12、CRISPR/Cas12 的探索。
. a  e7 k3 j' R& tCRISPR-Cas 酶家族成员众多，相比于 CRISPR/Cas9 海外的专利壁垒限制，CRISPR/Cas12 和 CRISPR/Cas13 具有巨大的专利布局空间，成为国内探索 CRISPR 的重要方向。
中国农业大学在噬菌体中发现了两个比 CRISPR/Cas9 更小的新型基因编辑工具 CRISPR/Cas12i、CRISPR/Cas12j 在植物基因编辑过程中具有较好应用前景。
上海科技大学一研究团队证明了 CRISPR-SpaCas12f1 系统能在细菌中实现多种编辑目的，且通过工程化向导 RNA 使该系统转化为哺乳动物细胞中高效的基因组编辑器。
吐露港生物利用 Cas12a 蛋白的反式切割活性开发了 HOLMES 诊断系统，构建了 One-Step（一步法）CRISPR 诊断体系，并最终击败了 Doudna 创立的 Mammoth Biosciences 拿下了 Cas12 蛋白在美国的专利。这是全球首个开发的一步法 CRISPR 诊断系统，大大简化了 CRISPR 快速诊断的操作流程，并提高了诊断结果的准确性。
辉大基因科学家团队自主开发的新型 DNA 编辑系统 CRISPR-Cas12i 的美国发明专利正式获得 USPTO 授权，实现了中国首个 CRISPR-Cas12i 系统底层专利的海外布局突破。辉大基因研发的 CRISPR-Cas13RNA 编辑器系统——Cas13X 和 Cas13Y 是我国首个自主研发的、在美国获得专利授权的 CRISPR-Cas13 基因编辑工具。
比申请专利更重要的是技术成果转化。吐露港生物正与电化学检测企业源景泰科合作，将电化学技术与 CRISPR 诊断技术结合，提高综合检测速度和灵敏度，实现免扩增直检的目标。除了与国内某细胞治疗企业达成首次 " 对外普通技术许可协议 "，辉大基因也在积极和国内外多家企业洽谈专利许可、联合开发等相关合作。